ベリキューボの作用機序とsGC刺激でcGMPを高める仕組み

ベリキューボの作用機序とNO-sGC-cGMP経路を活性化する仕組み

HFpEFの患者にベリキューボを処方すると、エビデンスなしの適応外使用になります。

ベリキューボの作用機序の前提：慢性心不全でNO-sGC-cGMP経路が壊れている理由

慢性心不全の病態を理解するうえで、一酸化窒素（NO）を軸とした血管制御機構は外せない知識です。健常な状態では、血管内皮細胞がNOを産生し、そのNOが血管平滑筋の可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）に結合してcGMP（環状グアノシン一リン酸）の産生を促します。cGMPはプロテインキナーゼGを活性化し、血管平滑筋を弛緩させて血圧を調整するだけでなく、心筋保護・心臓リモデリングの抑制にも寄与する重要なセカンドメッセンジャーです。

ところが慢性心不全では、酸化ストレスや慢性的な炎症によって内皮機能が著しく障害され、NOの生体利用効率（bioavailability）が大幅に低下します。NOが足りなければsGCが十分に刺激されず、cGMPが産生されません。cGMP欠乏は血管収縮・心筋障害・リモデリング促進につながり、心不全をさらに悪化させる悪循環が形成されます。これがNO-sGC-cGMP経路の機能不全です。

つまり補強が基本です。ベリキューボはこの崩壊した経路そのものをターゲットにした薬剤であり、既存の心不全治療薬（RAAS阻害薬、β遮断薬、SGLT2阻害薬など）とは作用点がまったく異なります。心不全の「Fantastic Four」と呼ばれる4剤に続く第5の上乗せ選択肢として位置づけられている点を、まず押さえておきましょう。

経路	主なリガンド	関連薬剤の例
NO → sGC（可溶性型）→ cGMP	一酸化窒素（NO）	ベリキューボ（sGC刺激薬）、硝酸剤（NO供与体）
Na利尿ペプチド → GC（膜結合型）→ cGMP	BNP、ANP	カルペリチド（ハンプ）、エンレスト（ネプリライシン阻害）
cGMP分解阻害 → cGMP↑	PDE5	シルデナフィルなどPDE5阻害薬

参考情報として、cGMPシグナルと心不全病態の関係を詳しく解説している下記の専門資料が参考になります。

慢性心不全でのNO-sGC-cGMP経路障害と薬物治療の位置づけについて専門的に解説。

ベリキューボの作用機序：2つのsGC刺激で「二刀流」でcGMPを増やす

ベリキューボ（一般名：ベルイシグアト）は、慢性心不全領域で初めて承認された可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬です。その核心は、sGCに対して2つの独立した機序で働く点にあります。

まず①NO非依存的な直接刺激です。ベルイシグアトはsGCの調節部位（αサブユニット）に直接結合し、NOが存在しなくてもsGCを活性化できます。NOが極度に枯渇した心不全の病態下でも、自力でcGMPを産生できる点が従来の硝酸剤とは根本的に異なります。硝酸剤はあくまでNOを供与するだけなので、NOに対するsGCの感受性が低下している心不全患者ではそもそも応答が鈍くなります。この違いは大きいです。

次に②内因性NOに対するsGCの感受性増強（間接作用）です。わずかに残っている内因性NOがsGCに結合する際の反応効率を高め、少量のNOでも最大限のcGMP産生を引き出せるように補正します。これにより、直接刺激と相乗的にcGMPレベルが上昇します。

二刀流でcGMPを増やすということですね。最終的なアウトプットは、①血管平滑筋弛緩→後負荷軽減、②心筋保護・心臓リモデリング抑制の2方向で作用します。心拍数を変化させず、陽性変力作用もないため、心臓に余計な仕事をさせない点も特徴です。

• 🔵 直接作用：NOなしでもsGCを活性化 → 心不全で枯渇したNO経路をバイパスする




• 🟢 間接作用：内因性NOへのsGC感受性を増強 → 残存するNO経路の効率を最大化する




• ❌ 硝酸剤との違い：硝酸剤はNO供与体に過ぎず、心不全でのNO感受性低下には対処できない




• ❌ PDE5阻害薬との違い：PDE5阻害薬はcGMP分解を阻害するアプローチで、産生促進とは別機序

なお、同じsGC刺激薬に肺動脈性肺高血圧症治療薬のリオシグアト（アデムパス）がありますが、ベリキューボとリオシグアトの併用は禁忌です。両剤とも細胞内cGMPを上昇させる作用を持つため、血圧低下作用が相加的に増強し、症候性低血圧のリスクが急増します。適応疾患が異なるとはいえ、心不全と肺高血圧症を合併する患者では絶対に確認すべき禁忌事項です。

ベリキューボの作用機序を裏付けるVICTORIA試験：HFrEF患者5050例のエビデンス

ベリキューボの有効性を示した根拠は、国際共同第Ⅲ相試験であるVICTORIA試験です。試験の規模と結果を正確に把握しておくと、処方判断の根拠として役立ちます。

対象は、LVEF45%未満（HFrEF）かつ心不全増悪の既往（直近6か月以内に心不全による入院、または3か月以内に外来で静注利尿薬を使用）があり、ナトリウム利尿ペプチド値が上昇しているNYHA Ⅱ〜Ⅳ度の慢性心不全患者5050例（日本人319例を含む）です。対象の基準が「すでに標準治療を受けているにもかかわらず増悪した患者」である点が重要です。

評価項目	ベリキューボ群	プラセボ群	ハザード比
主要複合エンドポイント（心血管死または心不全初回入院）	35.5%	38.5%	HR 0.90（95%CI: 0.82-0.98）p=0.02
心不全による初回入院	27.4%	29.6%	HR 0.90（95%CI: 0.81-1.00）
心血管死	16.4%	17.5%	HR 0.93（95%CI: 0.81-1.06）

主要評価項目で10%のリスク低下が確認されています。数字だけ見ると小さく感じるかもしれませんが、すでに「標準治療を受けている増悪患者」へのさらなる上乗せ効果であることを考えると、臨床的意義は十分にあると評価できます。

用量については、VICTORIA試験で約82%の患者が最終目標用量10mgまで増量できました。さらに56日（第4週増量後）までに10mgに到達し、その後の投与期間の8割以上で用量を維持できた患者は全体の約62%でした。これは段階的な増量戦略が現実的に実行可能であることを示しています。

一点注意が必要です。VICTORIA試験はすでに心不全増悪を繰り返している重症患者を対象としていたため、試験集団の絶対リスクが高く、プラセボ群でも1年間の発現率が37.8%という高い数字でした（参考：一般的な安定したHFrEFの集団より重症です）。ベリキューボは「軽症の慢性心不全」に使う薬ではなく、「増悪を繰り返すHFrEFへの上乗せ」という位置づけが原則です。

ベリキューボのエビデンス元であるVICTORIA試験の原著論文は下記で確認できます。
Armstrong PW, et al. N Engl J Med 2020;382:1883-1893 「VICTORIA試験」

ベリキューボの作用機序から理解する副作用と使用上の注意：低血圧・貧血・禁忌の管理

作用機序がsGC刺激→血管平滑筋弛緩である以上、最大の副作用リスクが低血圧になることは自明です。

VICTORIA試験における副作用の全体発現率は2519例中367例（14.6%）でした。重大な副作用として症候性低血圧が7.4%と報告されており、これが管理上最も重要なポイントです。そのほか浮動性めまい1.5%、悪心0.8%が確認されています。日本人集団（161例）に限ると、副作用発現率は8.1%で、主な内訳は低血圧3例（1.9%）でした。

低血圧に注意すれば大丈夫です。具体的に気をつけるべき患者像は以下のとおりです。

• ⛔ 絶対的に注意が必要：収縮期血圧（SBP）100mmHg未満（VICTORIA試験の除外基準に相当）




• ⚠️ 慎重に観察が必要：血液量減少・重度左室流出路閉塞・安静時低血圧・自律神経機能障害・低血圧の既往




• ⚠️ 降圧剤・利尿剤・硝酸剤との併用患者：血圧低下の相加作用が起こりやすい

用量調節の基準として、SBP 100mmHg以上では増量または維持可能ですが、SBP 90mmHg未満の場合は自覚症状の有無と現用量に応じて減量または一時中断を検討します。定期的な血圧測定と低血圧症状の聴取が2週ごとの増量サイクルで必須です。

もうひとつ見落とされがちな副作用が貧血です。リオシグアト（アデムパス）でも指摘されており、ベルイシグアト投与中に軽度のヘモグロビン低下傾向が報告されています。心不全患者はもともと貧血を合併しやすい集団であるため、投与前後のHb値チェックも忘れないようにする必要があります。

また、過量投与が生じた場合、症状は血圧低下ですが、蛋白結合率が非常に高いため血液透析による除去はほぼ期待できません。対症療法（輸液、昇圧薬）が中心となります。

慢性心不全患者向けの2025年改訂版日本循環器学会ガイドラインはこちらで参照できます。
日本循環器学会「2025年改訂版 心不全診療ガイドライン」

ベリキューボの作用機序と代謝・相互作用：CYP非依存のグルクロン酸抱合で薬物相互作用が少ない理由

ベリキューボが多剤併用の多い心不全患者に使いやすい理由のひとつは、CYP依存の代謝がほとんどない点です。これは臨床上、かなり大きなメリットです。

ベルイシグアトの主要代謝経路はUGT1A9およびUGT1A1を介したグルクロン酸抱合です。CYPによる酸化代謝の寄与はわずか5%未満に過ぎません。排泄経路は尿中53%・糞中45%で、尿中未変化体は約9%とごく少量です。残りの尿中排泄分はほぼ不活性なグルクロン酸抱合体です。

CYP相互作用がない、これが最大の使いやすさです。同じsGC刺激薬のアデムパス（リオシグアト）がCYP1A1、CYP3A4等の複数分子種を介した代謝を持ち、アゾール系抗真菌薬などとの併用禁忌を複数持つことと比較すると、ベリキューボの相互作用プロファイルは格段にシンプルです。

区分	薬剤名	理由・注意点
⛔ 併用禁忌	リオシグアト（アデムパス）	同作用機序（sGC刺激）による降圧作用の相乗増強、症候性低血圧のリスク
⚠️ 併用注意（原則回避）	PDE5阻害薬（シルデナフィル等）	cGMP濃度上昇の相乗作用で症候性低血圧。シルデナフィルとの併用で5.4mmHgの追加血圧低下が確認済み。治療上やむを得ない場合のみ
⚠️ 併用注意（モニタリング下で可）	硝酸剤・NO供与体（ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）	血圧低下の相加作用。ただし冠動脈疾患患者での検討で臨床的に意味のある血圧変化なし。継続的なモニタリング下で投与可能

なお食事の影響を受ける点も重要です。空腹時投与では食後投与と比べてAUCが約19%低下し、Cmaxの個体間ばらつきも空腹時（CV約45%）vs食後（CV約17%）と約2.6倍大きくなります。安定した血中濃度と効果の再現性を確保するために食後投与が必須であることを患者指導に盛り込む必要があります。

重度腎機能障害（eGFR 15mL/min/1.73m²未満）および透析患者では非結合型ベルイシグアトのAUCが健常成人比で128%増加するリスクがあり、慎重投与です。また重度肝機能障害（Child-Pugh C）も同様に慎重投与となります。これらの患者には投与可否を個別に検討し、投与する場合は副作用モニタリングを通常より強化します。eGFR 15以上ならば電子添文上の制限はありませんが、透析患者と重症肝機能障害者は注意が条件です。

ベリキューボ錠の製品情報・製品Q&Aは製造販売元の下記で確認できます。
バイエルファーマナビ「ベリキューボ 製品Q&A」

ベリキューボの作用機序を踏まえた他の心不全治療薬との使い分け：Fantastic Fourとの関係性と独自視点

現在の慢性心不全（HFrEF）治療の中心は、いわゆる「Fantastic Four」と呼ばれる4クラスの薬剤です。ARNI（エンレスト）・β遮断薬・MRA（エプレレノン、スピロノラクトン等）・SGLT2阻害薬（フォシーガ等）を低用量から同時または順次開始し、できる限り早期に4剤を揃えることが2025年改訂版ガイドラインでも推奨されています。ベリキューボはこの4剤を使ってもなお増悪を繰り返す患者への追加薬として検討されます。

これは使えそうです。ただし、複数の薬剤が競合する場面では、「どの薬剤を先に選択するか」という判断が重要になります。ここに独自の視点から整理してみます。

ベリキューボが選択されやすい状況として、①SGLT2阻害薬がサルコペニアや著しい脱水リスクで導入困難な症例、②eGFR低下でSGLT2阻害薬の効果が減弱している場合（ただしフォシーガはeGFR 25以上で使用可）、③CYP相互作用を持つ薬剤を多数併用しており相互作用を最小化したい場合、などが挙げられます。一方で、血圧が低めの患者（SBP 90〜100mmHg付近）にはベリキューボの増量が困難となり、目標用量10mgに到達しないまま効果が減弱する可能性があります。

もうひとつ見逃せない独自ポイントがあります。ベリキューボのNO-sGC-cGMP経路強化という作用は、肺高血圧症を合併するHFrEF患者にも理論上の恩恵が期待できます。同機序のアデムパス（肺動脈性肺高血圧症適応）が実際に肺血管抵抗を改善するエビデンスを持っており、ベリキューボも肺血管拡張効果を持ちうることが研究者から指摘されています。VICTORIA試験では肺高血圧合併例のサブ解析は実施されませんでしたが、今後の検証が待たれる領域です。ただし、アデムパスとベリキューボの併用は絶対禁忌であるため、この点は必ず確認が必要です。

各薬剤の作用機序の比較を整理すると。

• 🅰️ ARNI（エンレスト）：ネプリライシン阻害でBNP等の分解を防ぎ、膜結合型GCを介してcGMP↑ + アンジオテンシンⅡ受容体阻害




• 🅱️ β遮断薬：交感神経過活動を抑制し心筋保護・リモデリング抑制




• 🅼 MRA：アルドステロン受容体拮抗で心筋線維化・電解質異常を抑制




• 🆂 SGLT2阻害薬：浸透圧利尿・心筋エネルギー代謝改善・抗炎症作用など多面的機序




• 🆅 ベリキューボ：sGC直接刺激＋NO感受性増強でcGMP↑ → 血管拡張・心筋保護・リモデリング抑制（上記4剤とは作用点が異なる）

つまり、ベリキューボは既存の4剤とはまったく異なる分子経路を標的にしているため、理論上は相補的に効果を発揮できます。ただし適応患者の絞り込み（LVEF 45%未満・心不全増悪の既往・SBP 100mmHg以上）を外さないことが、エビデンスに基づく処方の前提条件です。

慢性心不全の最新治療体系は、日本循環器学会の公式情報で確認できます。
日本循環器学会 公式サイト（最新ガイドライン・ステートメントを掲載）

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