薬物性肝障害の症状と治療法及び予防対策

薬物性肝障害の症状や治療法について最新の知見をまとめました。医薬品だけでなく漢方薬やサプリメントでも発症するリスクがあります。あなたの患者さんへの適切な指導と早期発見のためには何に注意すべきでしょうか？
医療情報

薬物性肝障害（薬剤性肝障害）の症状と治療方法

薬物性肝障害の概要
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定義

医薬品、漢方薬、サプリメントの副作用による肝臓の炎症

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主な症状

倦怠感、発熱、黄疸、発疹、吐き気、かゆみなど

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治療の基本

原因薬物の中止と肝機能改善薬の投与

薬物性肝障害の定義と分類：中毒性と特異体質性

薬物性肝障害（drug-induced liver injury: DILI）は、医療機関で処方された医薬品や市販薬、漢方薬、サプリメント、健康食品などによって引き起こされる肝臓の炎症性疾患です。肝臓は薬物代謝の主要臓器であるため、さまざまな代謝産物が肝臓に出現し、副作用として肝機能障害が多いと考えられています。

 

薬物性肝障害は発生メカニズムに基づいて、大きく以下の2つに分類されます。

  1. 中毒性肝障害
    • 医薬品やサプリメント、または代謝産物により肝臓が損傷を受けて炎症が起こる
    • 原因となる物質の量が多いほど障害が強くなる
    • 動物実験での再現が可能で、発症をおおよそ予測できる
    • 全症例の約20%を占める
  2. 特異体質性肝障害
    • 薬物性肝障害の多くがこのタイプに該当する
    • 服用した物質の量に関係なく、患者の体質に依存して発生
    • さらに以下の2つに細分化される。
      • アレルギー性特異体質：免疫学的機序により発症。発熱、発疹、好酸球増多などのアレルギー症状を伴うことが多い
      • 代謝性特異体質：薬物代謝酵素の遺伝的多型などにより、毒性中間代謝産物が産生されることで発症

この分類は治療アプローチや予後予測に重要で、特に特異体質性の場合は再投与によって重篤な肝障害を引き起こす可能性があるため、原因薬物の特定と回避が極めて重要となります。

 

薬物性肝障害の主な症状と初期サイン

薬物性肝障害の症状は多岐にわたり、無症状から重篤な肝不全まで幅広い臨床像を呈します。早期発見のためには、以下の症状や徴候に注意する必要があります。

 

初期症状（頻度の高い順）

  • 全身倦怠感（最も高頻度）
  • 食欲不振
  • 発熱（38〜39℃）
  • 吐き気・嘔吐
  • かゆみ
  • 発疹などの皮膚症状

進行した場合の症状

  • 黄疸（皮膚や眼球の白い部分が黄色くなる）
  • 腹痛
  • 肝臓の腫れや圧痛
  • 皮下出血
  • 震え
  • 意識障害（肝性脳症）

特にアレルギー性特異体質による肝障害の場合は、薬物投与開始後比較的早期（5〜30日、再投与では1〜15日）に発熱や発疹などのアレルギー症状が出現することが特徴的です。一方、代謝性特異体質による肝障害は服用期間依存的に発症することもあります。

 

肝障害のタイプによっても症状は異なり、肝細胞障害型では臨床症状がなく血液検査で偶然発見されることも多いのに対し、胆汁うっ滞型では黄疸が主症状となることが多いです。

 

重要なのは、薬物性肝障害の多くは無症状か軽症であり、定期的な肝機能検査でのみ発見されるケースが少なくない点です。そのため、肝障害リスクのある薬物を使用する際には、服用開始後2ヶ月間は2〜3週に1回の肝機能検査が推奨されています。

 

薬物性肝障害の原因となる薬剤と危険因子

薬物性肝障害を引き起こす可能性のある薬剤は多岐にわたります。以下に主な原因薬剤とリスク因子をまとめます。

 

主な原因薬剤

  • 解熱消炎鎮痛薬
  • 抗がん剤
  • 抗真菌薬（水虫や真菌症の飲み薬）
  • 漢方薬
  • 市販の解熱消炎鎮痛薬、総合感冒薬（かぜ薬）
  • サプリメントなどの健康食品

特に注目すべき点として、漢方薬による薬物性肝障害の研究では、9年間で診断された21症例のうち19例（90%以上）が黄芩（おうごん）を含む処方によるものだったという報告があります。また、服用3ヶ月以内に発症したケースが17例（81.0%）と高頻度であり、注意が必要です。

 

薬物性肝障害の危険因子

  • 年齢（18歳以上）
  • 肥満
  • 妊娠
  • 医薬品と飲酒の併用
  • 遺伝子多型
  • 複数の薬を一緒に飲む場合

慢性飲酒者は健常者よりも薬物性肝障害を起こしやすいとされています。これは肝細胞内での脂質過酸化が起こりやすい環境が形成されているためと考えられています。また、薬物代謝酵素を誘導する薬物（フェニトイン、フェノバルビタールなど）との併用により症状が悪化した報告もあります。

 

医療従事者は、これらのリスク因子を有する患者に対して、より慎重な薬物選択と定期的なモニタリングを行うことが求められます。

 

薬物性肝障害の診断方法とDLSTの有用性

薬物性肝障害の診断は、臨床症状、検査所見、服薬歴などを総合的に評価して行います。確定診断には以下の要素が重要です。

 

診断のキーポイント

  1. 詳細な問診
    • 薬剤の投与開始から発症までの期間（通常は5〜30日、再投与では1〜15日）
    • 投与中止後の回復までの期間
    • 使用薬剤の詳細（処方薬、市販薬、サプリメント、健康食品など）
    • 全身倦怠感など肝障害を示唆する症状の有無
  2. 血液生化学検査
    • 肝機能検査（AST、ALT、ALP、γ-GTP、総ビリルビンなど）
    • 末梢血検査（好酸球増多の有無）
    • 免疫学的検査（自己抗体など）
  3. 肝障害のパターン分類
    • 肝細胞障害型
    • 胆汁うっ滞型
    • 混合型
  4. 除外診断
  5. 特殊検査
    • 薬剤リンパ球刺激試験（DLST）：薬物特異的なリンパ球の反応を測定
    • 肝生検：原因不明の場合や重症例で検討

特に注目すべき点として、**薬剤リンパ球刺激試験（DLST）**は「特異体質性」の場合で薬剤によるアレルギー反応が疑われたときに原因薬を特定するのに有用です。しかし、DLSTには以下の限界も知られています。

  • 漢方薬では複合される薬が多いため1剤の量が少なく偽陰性になることがある
  • 薬剤によっては成分のあるものがリンパ球を誘導し活性化を促すため偽陽性となる場合もある
  • 実際の研究では、漢方薬による肝障害例5例でDLST検査を実施したところ、方剤陽性は1例のみだったという報告がある

定期的な肝機能検査は早期発見に重要であり、肝障害リスクのある薬物使用時には服用開始後2ヶ月間は2〜3週に1回の検査が推奨されています。特に黄芩を含む漢方処方の場合は、無症状でも薬物性肝障害の早期発見のために3カ月以内の採血が必要と考えられています。

 

薬物性肝障害の治療アプローチと患者指導のポイント

薬物性肝障害の治療は、原因となる薬物の特定とその中止が基本となります。治療効果は早期発見と迅速な対応に大きく依存するため、医療従事者による適切な患者指導が極めて重要です。

 

治療の基本方針

  1. 原因薬物の中止
    • 最も重要かつ効果的な治療法
    • 研究結果によれば、原因薬の中止のみで85.7%の症例で肝障害の軽減および肝機能の正常化が認められている
    • ただし、薬によっては中止することで危険を伴うことがあるため、医師の指示に従って治療を受けることが大切
  2. 肝機能改善薬の投与
    • 原因薬物の服用を中止しても、肝機能の改善が見られない場合に検討
    • 主な薬剤。
      • ウルソデオキシコール酸製剤
      • グリチルリチン製剤
      • タウリン
      • 茵蔯蒿湯（いんちんこうとう）：胆汁の分泌を抑制
    • 漢方薬による肝障害の特殊対応
      • 黄芩を含む漢方処方による肝障害の場合。
        • 同処方去黄芩（黄芩を除いた処方）にて正常化を認めた例がある（研究では2例で確認）

患者指導のポイント
効果的な患者指導は薬物性肝障害の早期発見と重症化予防の鍵となります。以下のポイントを押さえた指導が重要です。

  1. 服薬指導
    • 薬剤による肝障害のリスクと初期症状について説明
    • 複数の医療機関からの処方薬や市販薬、健康食品の併用リスクについて教育
    • お薬手帳の活用を促進
  2. モニタリング計画
    • 肝障害リスクの高い薬剤使用時は、服用開始後2ヶ月間は2〜3週に1回の肝機能検査を推奨
    • 黄芩を含む漢方処方の場合は特に3ヶ月以内の採血検査が必要
  3. 自己観察の指導
    • 倦怠感、発熱、発疹、吐き気・嘔吐、かゆみなどの症状が急に出現したり、持続したりする場合はすぐに主治医に受診するよう指導
    • 症状がなくても定期検査の重要性を強調
  4. 生活指導
    • 薬物療法中のアルコール摂取を避けるよう指導
    • 健康食品やサプリメントの安易な併用を避ける

予後は原因薬物の中止に大きく左右されるため、より早期の症状に気づいて、主治医と連絡をとり、適切な処置を受けられるように指導することが必要です。患者に応じた個別の指導が重要となります。

 

薬物性肝障害における漢方薬の特徴と対応策

漢方薬は一般に安全性が高いと認識されがちですが、薬物性肝障害を引き起こす可能性があることが知られています。特に注目すべきは、漢方薬による肝障害の特徴と適切な対応策です。

 

漢方薬による肝障害の特徴

  1. 原因となる主要成分
    • 黄芩（おうごん）を含む処方が高リスク
    • 研究によれば、漢方薬による薬物性肝障害21症例中19例（90%以上）が黄芩含有処方によるものだった
    • 主な黄芩含有処方。
      • 黄連解毒湯
      • 小柴胡湯
      • 柴胡桂枝湯
      • 柴苓湯
    • 発症時期の特徴
      • 服用開始から3カ月以内に発症するケースが多い（研究では81.0%）
      • 投与開始から発症までの期間は、初回投与で5〜30日、再投与で1〜15日が多い
    • 臨床的特徴
      • 無症状で経過する例が多い（研究では52.4%）
      • 肝障害のタイプとしては肝細胞障害型と混合型が多い（各42.9%）
      • DLST（薬剤リンパ球刺激試験）の陽性率は低い傾向にある

具体的な対応策

  1. 予防的アプローチ
    • 黄芩含有処方使用時は特に注意深いモニタリングが必要
    • 服用開始後3ヶ月以内に定期的な肝機能検査を実施（特に最初の1ヶ月は2週間に1回程度）
    • 高齢者、肝疾患既往者、複数薬剤併用者では特に注意
  2. 早期発見のための取り組み
    • 無症状でも定期的な肝機能検査の重要性を患者に説明
    • 初期症状（全身倦怠感、食欲不振など）が現れた際は速やかに医療機関を受診するよう指導
    • 医療従事者間での情報共有（医師、薬剤師、看護師の連携）
  3. 肝障害発生時の対応
    • 原則として原因と疑われる漢方薬の服用中止
    • 黄芩を含む処方での肝障害発生時の選択肢。
      • 完全な服用中止（多くの場合これで改善）
      • 同処方から黄芩のみを除去した処方への変更（症例によっては有効）
    • 必要に応じて肝機能改善薬の併用
  4. 再投与に関する考慮事項
    • 原則として原因と考えられる漢方薬の再投与は避ける
    • 治療上必要な場合は黄芩を除いた処方の検討
    • 再投与する場合は十分なインフォームドコンセントと厳重な経過観察が必須
  5. 医療者向け教育の強化
    • 漢方薬による肝障害の特徴と対応に関する知識普及
    • 漢方薬の成分と肝障害リスクに関するデータベース構築と活用
    • 症例報