トレドミン効果と作用機序から副作用対策まで医療従事者ガイド
トレドミンの効果と作用機序を詳しく解説し、臨床現場で重要な副作用対策と患者管理のポイントをまとめています。SNRI特有の薬理作用から緊急時対応まで、医療従事者が知っておくべき情報はありませんか？
トレドミン（ミルナシプラン）は、日本初のSNRI（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）として開発された抗うつ薬です 。この薬剤の基本的な作用機序は、脳内のシナプス前ニューロンでセロトニン再取り込みトランスポーターとノルアドレナリン再取り込みトランスポーターの両方を阻害することにあります 。
参考）https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00056703.pdf
具体的には、神経細胞から放出されたセロトニンやノルアドレナリンが元の神経細胞に再取り込まれることを阻害し、シナプス間隙における神経伝達物質の濃度を高めます 。この作用により神経伝達がスムーズに行われるようになり、脳機能の正常化を通じてうつ症状の改善を図ります 。
参考）https://osakamental.com/medicine/antidepressant/91
特筆すべき点として、トレドミンは受容体に対する親和性がほとんどなく、α1受容体遮断作用やヒスタミン受容体遮断作用を持たないため、起立性低血圧や眠気などの副作用が比較的少ないという特徴があります 。
参考）https://cocoro.clinic/%E3%83%9F%E3%83%AB%E3%83%8A%E3%82%B7%E3%83%97%E3%83%A9%E3%83%B3
トレドミンの薬物動態は臨床使用において重要な指標となります。経口投与後、約2～3時間で血中最高濃度に達し、半減期は約8時間です 。毎日内服すると約5日間で血中濃度が定常状態に維持されるため、効果発現までにはある程度の時間を要することを患者に説明する必要があります。
参考）https://www.cocorone-clinic.com/column/milnacipran.html
興味深いことに、空腹時服用では食後服用と比較して最高血中濃度が低下するため、添付文書では食後服用が推奨されています 。薬物代謝においては、約55％が未変化体として尿中に排泄され、肝代謝にはCYP3A4が関与しますが、各CYPの阻害作用は示さないため薬物相互作用のリスクが低いという利点があります 。
参考）https://www.ginza-spin-clinic.com/2023/07/12/%E7%B2%BE%E7%A5%9E%E7%A7%91-%E5%BF%83%E7%99%82%E5%86%85%E7%A7%91-%E3%81%8F%E3%81%99%E3%82%8A%E3%81%AE%E3%81%AF%E3%81%AA%E3%81%97%E3%89%9E-%E6%8A%97%E3%81%86%E3%81%A4%E8%96%AC-%E3%83%88%E3%83%AC%E3%83%89%E3%83%9F%E3%83%B3-%E3%83%9F%E3%83%AB%E3%83%8A%E3%82%B7%E3%83%97%E3%83%A9%E3%83%B3-%E3%81%A8%E3%81%AF/
海外では、ミルナシプランの鏡像異性体であるレボミルナシプラン（Fetzima）が2013年に米国で承認されており、より強いSNRI作用を示すことが報告されています 。これは今後の新薬開発における参考情報として重要です。
日本におけるトレドミンの保険適応は「うつ病・うつ状態」のみとなっていますが 、海外では線維筋痛症などの疼痛疾患にも使用されています。国内の臨床試験では、解析対象症例における改善率（中等度改善以上）は56.4％（137例/243例）と報告されており 、特に65歳以上の高齢者では59.1％（13例/22例）の改善率を示しています。
参考）https://pins.japic.or.jp/pdf/medical_interview/IF00005484.pdf
効果の特徴として、セロトニンよりもノルアドレナリンの再取り込み阻害作用がやや優位であることが知られており 、これにより意欲や気力の改善により強い効果を示すとされています 。また、鎮痛効果も認められるため、身体症状を伴ううつ病患者に対しては特に有用です 。
臨床現場では、比較的マイルドな効果特性から軽中等度のうつ症状患者や、SSRIの効果増強を目的とした併用療法で使用されることが多いです 。用法・用量は通常、成人で1日25mgを初期用量とし、1日100mgまで徐々に増量して2～3回に分けて食後服用します 。
参考）https://www.rad-ar.or.jp/siori/search/result?n=14093
承認時までの調査では、467例中179例（38.33％）に副作用の発現が認められました 。主な副作用として、口渇（7.49％）、便秘（5.78％）、悪心（4.98％）、眠気（4.07％）、ALT増加（2.36％）、血中トリグリセリド増加（1.71％）、浮動性めまい（1.5％）が報告されています 。
循環器系の副作用では、起立性低血圧、頻脈、動悸、血圧上昇などが0.1～5％未満の頻度で発現します 。精神神経系では、眠気、めまい、ふらつき、立ちくらみ、頭痛、振戦、視調節障害などが認められています 。
特に注意すべき点として、排尿障害（尿閉・排尿困難）があり 、前立腺疾患や尿閉のある患者は禁忌となっています 。その他の副作用には、倦怠感、発汗、熱感、性機能異常なども報告されており、患者の生活の質に影響を与える可能性があります 。
参考）https://cocoromi-mental.jp/milnacipran/about-milnacipran/
興味深いことに、離脱症候群のリスクはデュロキセチンやベンラファキシンと比較して低いことが報告されており 、これは臨床使用上の利点といえます。
トレドミンの重篤な副作用として最も注意すべきは悪性症候群です 。無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合があります 。発現頻度は0.1％未満と低いものの 、生命に関わる重篤な副作用であるため、早期発見と適切な対応が不可欠です。
参考）https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00056703
セロトニン症候群も重要な副作用であり、他のセロトニン作用薬との併用時に特に注意が必要です 。症状には混乱、焦燥、発熱、発汗、協調運動障害、筋強剛などがあり、重篤な場合は意識障害を来すこともあります。
参考）http://www.interq.or.jp/ox/dwm/se/se11/se1179040.html
痙攣（0.1％未満）、白血球減少、重篤な皮膚障害、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）、肝機能障害、黄疸、高血圧クリーゼも報告されています 。特にSIADHでは、頭痛、嘔吐、意識障害等の低ナトリウム血症による症状が認められた場合、投与中止と水分摂取制限等の適切な処置が必要です 。
過量投与時には、外国の症例で800mg～1gで嘔吐、呼吸困難、頻脈が報告されており、1.9～2.8gを他の薬剤と併用した場合には傾眠、高炭酸血症、意識障害がみられています 。特異的な解毒剤は存在しないため、活性炭投与などの支持療法が中心となります。