薬物動態と吸収・分布・代謝・排泄の基礎知識

薬物動態の基礎知識

薬物動態とADMEの重要性について

薬物動態（Pharmacokinetics）とは、医薬品が体内に入ってから排泄されるまでの変化の過程を指します。この理解は、適切な投与計画の立案や副作用のリスク管理において極めて重要です。薬物動態は「ADME」と略される4つの過程から構成されています。

• 吸収（Absorption）：薬物が投与部位から血液中に取り込まれる過程
• 分布（Distribution）：血液を介して薬物が全身の組織や臓器に運ばれる過程
• 代謝（Metabolism）：主に肝臓で薬物が変化する過程
• 排泄（Excretion）：薬物とその代謝物が体外に排出される過程

これらの各過程は、薬物の特性（水溶性・脂溶性など）や患者の生理学的条件（年齢、臓器機能など）によって大きく影響を受けます。例えば、脂溶性の高い薬物は血液脳関門を通過しやすく、中枢神経系に作用する可能性が高まります。一方、水溶性の高い薬物は腎臓からの排泄が速い傾向にあります。

 

薬物動態の理解は、薬の開発段階から臨床使用まで、医薬品のライフサイクル全体を通して不可欠です。特に医療現場では、患者個人の状態に合わせた投与量の調整や、薬物相互作用のリスク評価において重要な役割を果たします。

 

薬物動態における吸収と分布のメカニズム

**吸収（Absorption）**のプロセスは投与経路によって大きく異なります。経口投与の場合、薬物は消化管（主に小腸）から吸収されますが、その効率は様々な要因によって影響を受けます。

• 薬物の物理化学的特性：脂溶性薬物は一般的に水溶性薬物よりも膜透過性が高く吸収されやすい傾向があります。特に食後に投与すると、胆汁分泌により脂溶性薬物の吸収が促進されることがあります。対照的に、ビスフォスフォネート製剤などの水溶性薬物は吸収率が低く、食事によってさらに吸収が減少することがあります。
• 初回通過効果（First-pass effect）：経口投与された薬物は小腸から吸収された後、門脈を通って肝臓に運ばれます。肝臓では薬物代謝酵素による代謝が起こるため、全身循環に到達する前に薬物の一部が不活化されることがあります。これを初回通過効果と呼び、特にCYP3A4の基質となる薬物で顕著に見られます。
• トランスポーターの影響：小腸には様々なトランスポーターが存在し、特に水溶性の高い薬物の吸収に関与しています。これらのトランスポーターの活性や発現量の個人差が、薬物吸収の個人差の一因となります。
• 胃内環境の影響：胃のpHや運動性も薬物吸収に影響します。例えば、制酸薬は胃内pHを変化させ、特定の薬物の吸収を促進または阻害する可能性があります。また、鉄剤やマグネシウム製剤などの金属イオンは、テトラサイクリン系抗生物質などの薬物とキレート複合体を形成し、吸収を阻害することがあります。

**分布（Distribution）**のプロセスでは、薬物が血液を介して全身の組織に運ばれます。この過程に影響する主な要因には以下のものがあります。

• 血漿タンパク結合：多くの薬物は血漿中のアルブミンやα1-酸性糖タンパクなどのタンパク質と結合します。タンパク結合した薬物は血管外に分布できず、薬理作用を示さないため、遊離形（非結合形）の薬物濃度が薬効と直接関連します。タンパク結合率の高い薬物同士を併用すると、一方が他方の結合部位から置換され、遊離形濃度が上昇して予期せぬ副作用につながる可能性があります。
• 組織への親和性：薬物の物理化学的特性により、特定の組織への分布が決まります。例えば、脂溶性の高い薬物は脂肪組織に蓄積する傾向があり、長期的な放出源となる可能性があります。また、特定の組織に対する親和性が高い薬物もあります（例：テトラサイクリン系抗生物質の骨や歯への親和性）。
• 特殊な障壁：血液脳関門（BBB）や胎盤関門などの生理学的障壁は、特定の薬物の分布を制限します。特に分子量が大きい、または高度に水溶性の薬物はこれらの障壁を通過しにくい傾向があります。しかし、脂溶性の高い薬物は比較的容易に通過できるため、特に中枢神経系への作用や胎児への影響を考慮する必要があります。
• 体液量の変化：高齢者や特定の疾患を持つ患者では、総体水分量や血漿量が変化している可能性があります5。これにより、水溶性薬物の分布容積が変化し、同じ投与量でも血中濃度が異なる結果となることがあります。

吸収と分布の過程を適切に理解することで、投与経路の選択や投与量の調整、投与間隔の設定など、より合理的な薬物療法の計画が可能になります。また、特定の患者集団（例：高齢者、肝機能・腎機能障害患者、妊婦など）への対応も、これらの知識に基づいて行うことができます。

 

薬物動態の代謝と排泄のプロセス

**代謝（Metabolism）**は、薬物が体内で化学的に変化するプロセスで、主に肝臓で行われますが、小腸、腎臓、肺などの組織でも起こります5。代謝には通常、2つの相（フェーズ）があります。
第I相反応（機能性基の付加または露出）。

• 酸化、還元、加水分解などの反応が含まれます
• チトクロームP450（CYP）酵素系が中心的な役割を果たします
• 特にCYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2などのアイソザイムが多くの薬物代謝に関与しています
• これらの酵素の活性は遺伝的多型や薬物相互作用により大きく影響を受けることがあります

第II相反応（抱合）。

• グルクロン酸抱合、硫酸抱合、アセチル化、メチル化、グルタチオン抱合などの反応が含まれます
• 薬物またはその第I相代謝物に極性基を付加し、水溶性を高めて排泄を促進します
• UDP-グルクロノシルトランスフェラーゼ（UGT）、スルホトランスフェラーゼ（SULT）などの酵素が関与します

代謝の重要な側面として、プロドラッグの活性化があります。プロドラッグは体内で代謝されることで初めて活性体に変換され、薬理作用を発揮します。例えば、エナラプリルはエナラプリラートに、コデインはモルヒネに代謝されて作用します。

 

また、代謝酵素の遺伝的多型は、薬物の効果や副作用のリスクに大きな個人差をもたらす要因となります。例えば、CYP2C19の機能低下型多型を持つ「低代謝者（Poor Metabolizer: PM）」では、クロピドグレルの抗血小板効果が減弱する可能性があります。

 

**排泄（Excretion）**は、薬物とその代謝物が体外に排出されるプロセスで、主に以下の経路で行われます。
腎排泄。

• 多くの薬物にとって最も重要な排泄経路です
• 糸球体濾過、尿細管分泌、尿細管再吸収の3つのプロセスが関与します
• 特に水溶性の高い薬物や代謝物は腎臓から効率的に排泄されます
• 腎機能障害患者では、腎排泄される薬物の用量調整が必要になることが多いです

胆汁排泄と腸肝循環。

• 分子量の大きい薬物や代謝物は胆汁中に排泄されることがあります
• 一部の薬物は腸内で再吸収され、肝臓に戻る「腸肝循環」を示します
• これにより薬物の体内滞留時間が延長し、作用時間の延長につながることがあります

その他の排泄経路。

• 呼気（揮発性薬物の場合、例：全身麻酔薬）
• 汗や唾液（一部の薬物で微量）
• 母乳（授乳中の薬物投与では重要な考慮点）

代謝と排泄のプロセスは、薬物の体内滞留時間を決定し、投与間隔の設定に重要な情報を提供します5。例えば、半減期の短い薬物は頻回の投与が必要になることがあります。また、代謝や排泄に大きく関与する臓器（肝臓や腎臓）の機能低下がある患者では、薬物のクリアランスが減少し、通常用量でも蓄積による毒性リスクが高まるため、適切な用量調整が必要になります。

 

薬物の代謝と排泄に関する詳細情報はこちらを参照

高齢者の薬物動態特性と注意点

高齢者では加齢に伴う生理的変化により、薬物動態のすべての過程（吸収、分布、代謝、排泄）が若年成人と比較して変化します5。これらの変化を理解し、適切な投与量調整を行うことは、高齢者の薬物療法の安全性と有効性を確保するために極めて重要です。

 

吸収の変化。

• 胃酸分泌の減少：胃内pHの上昇により、酸性環境で安定な薬物の吸収が低下する可能性があります
• 胃腸管の血流量減少：全体的な吸収速度が低下することがあります
• 胃腸管運動性の低下：薬物の胃内滞留時間が延長し、吸収の遅延につながることがあります
• 小腸の吸収表面積の減少：一部の薬物で吸収効率が低下する可能性があります5

ただし、多くの場合、これらの変化は臨床的に重要な影響を及ぼさないことが多いとされています。

 

分布の変化。

• 体脂肪の増加：脂溶性薬物の分布容積が増加し、半減期が延長することがあります
• 体内水分量の減少：水溶性薬物の分布容積が減少し、同じ用量でも血中濃度が上昇する可能性があります
• 血漿アルブミン濃度の低下：タンパク結合率の高い薬物の遊離形濃度が上昇し、効果の増強や副作用リスクの増加につながることがあります
• α1-酸性糖タンパク濃度の上昇：塩基性薬物の結合が増加することがあります5

代謝の変化。

• 肝血流量の減少：肝クリアランスの高い薬物（高抽出率薬物）の代謝が低下します
• 肝細胞数や機能の減少：第I相反応（特にCYP酵素による反応）の能力が低下します
• 第II相反応は比較的保たれる傾向がありますが、個人差が大きいです
• 肝臓の予備能力の低下：複数の薬物を併用した場合に代謝能力が飽和しやすくなります5

排泄の変化。

• 腎機能の低下：糸球体濾過率（GFR）は40歳以降、10年ごとに約8%ずつ低下するとされています
• 尿細管分泌能の低下：能動的な排泄過程も影響を受けます
• 腎血流量の減少：腎クリアランスの全般的な低下につながります
• 腎排泄される薬物や代謝物の半減期延長：投与間隔の延長や用量減量が必要になることがあります5

高齢者の薬物療法における一般的な注意点。

1. 低用量から開始し、緩徐に増量する："Start low, go slow"の原則が推奨されます
2. 定期的な腎機能評価：クレアチニンクリアランスの推算式（Cockcroft-Gault式など）を用いた評価が重要です。血清クレアチニン値だけでは腎機能を過大評価する可能性があります
3. 多剤併用（ポリファーマシー）の回避：薬物相互作用のリスクを最小限に抑えるため、定期的な処方見直しが推奨されます
4. 薬物有害反応（ADR）の認識：高齢者では非典型的な症状を示すことがあり、新たな症状が薬物有害反応である可能性を常に考慮する必要があります
5. 服薬コンプライアンスの確保：認知機能低下や視力・聴力の問題が服薬アドヒアランスに影響する可能性があります
6. 特に注意を要する薬剤：Beers基準やSTOPP/START基準などを参考に、高齢者で特にリスクの高い薬物（抗コリン作用薬、ベンゾジアゼピン系薬、NSAIDs、抗精神病薬など）の使用を慎重に検討します

高齢者の薬物動態についての動画解説はこちらを参照

薬物動態と個別化医療への応用

医療の進歩とともに、「一つのサイズがすべてに適合する（one-size-fits-all）」アプローチから、個々の患者の特性に基づいた「個別化医療（Personalized Medicine）」または「精密医療（Precision Medicine）」へのパラダイムシフトが起きています。薬物動態学はこの個別化医療において重要な役割を果たしており、以下のような応用が進められています。

 

薬物動態学的バイオマーカーに基づく投与設計。

1. 遺伝子多型に基づく投与調整。
   • 薬物代謝酵素（CYPなど）の遺伝子多型検査結果に基づく投与量調整
   • 例：CYP2C19の遺伝子型に基づくクロピドグレルの代替薬選択
   • トランスポーター（SLCO1B1など）の遺伝子多型に基づくスタチンの投与量調整
2. 治療薬物モニタリング（TDM）の活用。
   • 血中濃度測定に基づく投与量の個別調整
   • 治療域の狭い薬物（抗てんかん薬、免疫抑制剤、抗不整脈薬など）で特に重要
   • ベイジアン法などを用いた薬物動態パラメータの個別推定と投与設計
3. 臓器機能に基づく投与調整。
   • 腎機能（eGFRやCcr）に基づく腎排泄型薬物の用量調整
   • 肝機能指標（Child-Pugh分類など）に基づく肝代謝型薬物の用量調整
   • 心機能（駆出率など）を考慮した循環動態に影響する薬物の投与調整

人工知能と薬物動態学の統合。
最近では、AI（人工知能）と機械学習技術を薬物動態学に応用する研究が進んでいます。これらの技術は以下のような分野で活用されています。

• 複雑な非線形薬物動態モデルの構築
• 多変量データに基づく薬物動態パラメータの予測
• リアルワールドデータを用いた薬物相互作用の検出と予測
• 患者の経時的な状態変化に応じた動的な投与量調整アルゴリズムの開発

モデルインフォームド精密投薬（Model-Informed Precision Dosing: MIPD）。
生理学的薬物動態（PBPK）モデルや集団薬物動態（PopPK）モデルを活用して、個々の患者の特性（年齢、体重、遺伝子型、併用薬、併存疾患など）を考慮した精密な投与設計を行うアプローチが注目されています。このアプローチでは。

• 事前に構築された数理モデルと患者の限られたデータポイント（1〜2回の血中濃度測定値など）を組み合わせて
• ベイズ推定により個々の患者の薬物動態パラメータを推定し
• 最適な投与レジメン（用量、投与間隔、投与速度など）を導出します

個別化医療における薬物動態学の課題と展望。

• 多因子相互作用の理解：遺伝的要因、環境要因、疾患状態、併用薬、年齢などの複雑な相互作用を統合的に理解する必要があります
• コスト対効果の検証：個別化アプローチの臨床的利益とコストのバランスを評価する研究が必要です
• 臨床実装の障壁：検査の利用可能性、結果解釈の複雑さ、医療者の教育などの実装上の課題があります
• エビデンスの蓄積：個別化アプローチの臨床アウトカム改善効果を示す質の高いエビデンスの蓄積が必要です

薬物動態学は、「正しい患者に、正しい薬を、正しい用量で、正しいタイミングで」という個別化医療の理念を実現するための科学的基盤を提供しています。今後のさらなる発展により、薬物療法の有効性向上と副作用リスク低減が期待されます。

 

薬物相互作用ガイドラインと個別化医療への応用についての詳細はこちらを参照