ナタリズマブ（商品名：タイサブリ）は、多発性硬化症（MS）治療において革新的な作用機序を持つ病態修飾薬です。有効成分であるナタリズマブは、α4インテグリンに対するヒト化モノクローナル抗体（IgG4）として設計されており、マウス骨髄腫細胞株を用いて産生されています。
この薬剤の作用機序は、好中球を除くほとんどのリンパ球及び単球、さらに好塩基球、好酸球等の表面に多く発現するα4β1インテグリンとVCAM-1（血管細胞接着分子-1）及びフィブロネクチンとの相互作用を阻害することにあります。α4β1インテグリンは白血球の血管内皮細胞への接着に重要な役割を果たしており、ナタリズマブがこの相互作用を阻害することで、炎症性組織への免疫細胞の動員を阻害し、多発性硬化症の病巣形成を阻止すると考えられています。
臨床試験における効果は顕著で、プラセボ群の年間再発率が0.805回/人・年であったのに対し、ナタリズマブ群では0.261回/人・年と、約67.5%の有意な減少を示しました（p＜0.001）。この結果は、多発性硬化症治療において画期的な成果といえます。
実験的自己免疫性脳脊髄炎（EAE）を用いた動物モデルにおいても、ナタリズマブ投与により臨床症状の発現遅延及び改善、MRI解析における浮腫及び炎症の減少、血液脳関門透過性の減少が確認されており、その効果の科学的根拠が示されています。
ナタリズマブ治療において最も重要な副作用は、進行性多巣性白質脳症（PML）です。PMLは脳のウイルス感染症であり、JCウイルス（JCV）の再活性化により引き起こされる致命的な疾患です。この副作用により死亡又は重度の障害に至った例が報告されており、添付文書には枠組み警告として記載されています。
PML発症のリスク因子として以下が特定されています。
これらのリスク因子を踏まえ、投与開始前には必ず抗JCV抗体検査を実施し、治療上の有益性が危険性を上回るかを慎重に判断する必要があります。抗JCV抗体陽性患者においては、定期的に治療上の有益性と危険性を評価し、投与継続の適切性について慎重な判断が求められます。
PMLを示唆する徴候・症状には以下があります。
これらの症状が現れた場合は直ちに投与を中断し、MRIによる画像診断、脳脊髄液検査等によりPML発症の有無を確認する必要があります。
PML以外にも、ナタリズマブには注意すべき副作用が複数報告されています。海外市販後には、ヘルペス脳炎又は髄膜炎等が現れ、死亡又は重度の障害に至った例も報告されており、感染症全般に対する注意深い監視が必要です。
重篤な副作用（頻度）：
一般的な副作用：
頻度5%以上で報告される副作用には、頭痛、悪心、下痢、疲労、インフルエンザ様疾患、悪寒などがあります。これらの副作用の多くは軽度から中等度であり、適切な対症療法により管理可能です。
過敏症反応については、投与開始から2時間以内に発現することが多く、低血圧、高血圧、胸痛、胸部不快感、呼吸困難、発疹、蕁麻疹等の症状が現れた場合は直ちに投与を中止する必要があります。
抗ナタリズマブ抗体の産生も重要な問題で、持続的陽性（6週間以上の測定間隔で2回検出）の場合、本剤の有効性が減弱し、過敏症の発症リスクが高くなることが報告されています。
ナタリズマブは、その高い効果と重篤な副作用リスクを考慮し、厳格な適正使用基準が設けられています。効能・効果は「多発性硬化症の再発予防及び身体的障害の進行抑制」ですが、使用は限定的な条件下でのみ推奨されています。
適応となる患者：
用法・用量：
通常、成人にはナタリズマブ300mgを4週に1回、1時間かけて点滴静注します。薬価は230,345円/瓶と高額であり、生物由来製品、劇薬、処方箋医薬品として厳格に管理されています。
投与禁忌：
承認条件として、製造販売後の全症例を対象とした使用成績調査の実施、多発性硬化症の診断・治療に精通し、PMLを含む本剤のリスク等について十分に管理できる医師・医療機関でのみの投与が義務付けられています。
ナタリズマブ治療では、長期的な安全性管理が極めて重要です。米国FDAでは、リスク評価および緩和戦略（REMS）に従って特定の制限付き薬物流通プログラムの下で提供されており、処方医師、調剤薬局、患者すべてに特定の認定資格や登録が求められています。
定期的な評価スケジュール：
薬物動態の観点から、ナタリズマブの半減期は約365-397時間と長く、投与中止後も体内に長期間残存するため、投与中止後の免疫再構築炎症反応症候群（IRIS）の発症にも注意が必要です。
近年の知見として、JCVによる小脳顆粒細胞障害（GCN）も報告されており、小脳症状が現れた場合はGCNの可能性も考慮する必要があります。また、急性網膜壊死（ARN）についても、両側性に現れ急速に失明に至る可能性があるため、視覚症状の早期発見と対応が重要です。
抗ナタリズマブ抗体の産生については、短期間投与後に長期間休薬した患者では、再投与時に過敏症の発症リスク及び抗体産生リスクが高くなることが報告されており、再投与時の慎重な検討が必要です。
ナタリズマブ治療は、多発性硬化症患者にとって画期的な治療選択肢である一方、その使用には高度な専門知識と継続的な安全性監視が不可欠です。適切な患者選択、リスク評価、定期的なモニタリングを通じて、治療効果を最大化しながら副作用リスクを最小化することが、医療従事者に求められる重要な責務といえるでしょう。
厚生労働省による使用上の留意事項通知
https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?dataId=00tb9912&dataType=1&pageNo=1
PMDA適正使用ガイド
https://www.pmda.go.jp/RMP/www/630499/54072df3-fac3-4c4-80d4-8b77723f21ac/630499_1190402A1028_01_004RMPm.pdf