ヒスタミン受容体の種類と機能および臨床応用

ヒスタミン受容体の種類と機能

ヒスタミン受容体は、生体アミンであるヒスタミンをリガンドとする受容体であり、現在までにH1、H2、H3、H4の4種類のサブタイプが同定されています。これらはすべてGタンパク質共役型受容体（GPCR）に属し、7回膜貫通構造を持つ受容体ファミリーを形成しています。各受容体サブタイプは、異なる組織分布、シグナル伝達機構、生理学的機能を有しており、ヒスタミンの多様な生理作用を媒介しています。
参考）https://www.pharm.or.jp/words/word00015.html
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ヒスタミンH1受容体の構造と機能

H1受容体は、Gq/11タンパク質と共役してホスホリパーゼCを活性化するGPCRです。この受容体は、内皮細胞、平滑筋細胞、中枢神経系に広く分布しており、アレルギー反応の主要な媒介者として知られています。H1受容体の活性化により、血管拡張、血管透過性の増加、気管支収縮などの症状が引き起こされます。
参考）ヒスタミン受容体：免疫学的および神経学的反応のゲートキーパー…
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中枢神経系においては、H1受容体は海馬や視床下部などに存在し、睡眠覚醒周期、食欲、認知機能の調節に関与しています。ヒスタミンが中枢のH1受容体に結合することで覚醒や興奮状態が維持されるため、H1受容体拮抗薬を使用すると中枢神経系が抑制され、眠気や倦怠感が副作用として現れます。第一世代のH1受容体拮抗薬は脂溶性が高く血液脳関門を通過しやすいため、これらの副作用の頻度が高くなっていました。
参考）M-Review｜テーマ①　ヒスタミンH₁受容体の 立体構造
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末梢組織では、H1受容体は気管支、腸管などの平滑筋、血管内皮細胞、副腎髄質細胞などに分布しています。ヒスタミンがH1受容体に結合すると、知覚神経を刺激して痒みや痛みを引き起こすとともに、血管平滑筋に作用して血管拡張と血管透過性亢進をもたらします。アレルギー疾患における鼻粘膜のH1受容体遺伝子発現は、花粉暴露により亢進することが報告されており、初期療法によるH1受容体遺伝子発現の抑制が症状改善のメカニズムの一つとされています。
参考）ヒスタミン - 脳科学辞典
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ヒスタミンH2受容体の胃酸分泌調節機構

H2受容体は、Gsタンパク質と共役してアデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞内cAMP濃度を上昇させるシグナル伝達経路を有しています。この受容体は主に胃の壁細胞に存在し、胃酸分泌の調節において決定的な役割を果たしています。
参考）ヒスタミン受容体 - Wikipedia
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胃酸分泌の刺激因子としては、ヒスタミン、ガストリン、ムスカリン神経系（アセチルコリン）が重要な調節因子として知られていますが、この中でもヒスタミンを介したH2受容体刺激が最も強力です。ガストリンは腸クロム親和性細胞様細胞（ECL細胞）からのヒスタミン放出を誘発し、放出されたヒスタミンがH2受容体を介して壁細胞を刺激します。個体レベルの研究から、ガストリンを介する酸分泌応答の主要な経路はヒスタミン遊離を介する間接的なものであることが明らかになっています。
参考）胃酸分泌の概要 - 01. 消化管疾患 - MSDマニュアル…
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H2受容体拮抗薬は優れた胃酸分泌抑制作用を有することから、消化性潰瘍や逆流性食道炎の治療に現在も広く使用されています。壁細胞が酸を分泌すると、その結果として起こるpH低下により前庭部D細胞からソマトスタチンが分泌され、これによりガストリン放出が阻害されるというネガティブフィードバック制御機構も働いています。
参考）ヒスタミン
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ヒスタミンH3受容体の神経伝達調節作用

H3受容体は主に脳内、特に中枢ヒスタミン神経のシナプス前部に存在し、ヒスタミンの合成および遊離を調節する自己受容体として機能しています。この受容体は、ヒスタミン自体だけでなく、ドーパミン、セロトニン、アセチルコリンなどの神経伝達物質の放出調節にも関与しています。
参考）「頭の回転の速さ」に脳内ヒスタミンが関与 - 量子科学技術研…
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H3受容体がヒスタミンと結合すると、ヒスタミンの合成や放出、さらには非ヒスタミン系神経伝達物質の放出を抑制する働きを担います。この自己調節機能は、脳内の神経伝達物質のバランスを維持するために不可欠です。ヒトの死後脳研究から、H3受容体は大脳と基底核に多く分布していることが明らかになっており、認知機能障害のある統合失調症患者の前頭葉ではH3受容体の密度が増加していることが報告されています。​
H3受容体は睡眠、食欲、認知機能の調節に重要な役割を果たしており、作業記憶とH3受容体の関係性についても研究が進められています。H3受容体拮抗薬は覚醒促進作用を示すことから、ナルコレプシーの治療薬として臨床応用されています。このように、H3受容体は精神・神経疾患患者の認知機能障害の治療薬の標的として期待されています。​

ヒスタミンH4受容体の免疫調節機能

H4受容体は、4種類のヒスタミン受容体の中で最後に発見されたサブタイプであり、主に骨髄や白血球などの免疫系細胞に高発現しています。この受容体は好酸球や肥満細胞などの炎症細胞に発現しており、これらの細胞の炎症部位への走化性と炎症物質（サイトカインなど）の放出に関与しています。
参考）https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2023/20231020_4
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H4受容体の活性化により、主要な炎症細胞が組織部位に動員されやすくなり、慢性炎症が引き起こされると考えられています。そのため、H4受容体はアトピー性皮膚炎や喘息など慢性アレルギー疾患の新規治療標的として注目されており、H4受容体を標的とした新しい治療薬の開発が試みられています。しかし、十分な受容体選択性を持つ治療薬の開発が難しいことが課題となっており、効果的な治療薬は未だ存在していないのが現状です。
参考）https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7235846/
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免疫系の細胞にはH4受容体が発現しており、炎症性サイトカインの刺激によりその発現が増加することが知られています。H4受容体の活性化は免疫適格樹状細胞において単球分化を誘導し、IL-12 p70の低下をもたらします。また、関節リウマチ患者の滑膜細胞のサンプルにおいて、H4受容体の発現が極めて高いことが示されており、H4受容体が炎症カスケードにおいて重要な役割を果たすことが示唆されています。
参考）https://mhlw-grants.niph.go.jp/system/files/2009/093141/200934014A/200934014A0003.pdf
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ヒスタミン受容体のGタンパク質共役とシグナル伝達の多様性

ヒスタミン受容体は細胞膜を7回貫通する構造をとっており、その細胞膜貫通ドメインにヒスタミンが結合すると、細胞内にカップリングしているGタンパク質の活性化が行われます。Gタンパク質はGDP結合型のGαサブユニット、Gβ、Gγの3つのサブユニットから構成されており、通常は3量体（Gαβγ）の不活性型が受容体に結合しています。​
Gタンパク質が活性化されると、GαのGDPがGTPに置き換えられ（GTP-GDP交換反応）、受容体からGタンパク質が解離します。その際にGαβγはGαとGβγに分離し、それぞれが効果器（エフェクター）と呼ばれるタンパク質に対してシグナルを伝えていきます。各ヒスタミン受容体サブタイプは異なる種類のGタンパク質（Gs、GiまたはGq）と主に結合することが知られており、この選択性が受容体ごとの異なる生理学的役割を決定しています。
参考）Press Releases - 東京大学 大学院理学系研究…
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最近の研究では、クライオ電子顕微鏡を用いてヒスタミン受容体とGタンパク質が結合した複合体の立体構造が複数決定されており、H4RがH1Rとは異なるリガンド認識機構・受容体活性化機構を有することが明らかになりました。特に、受容体の「細胞内ループ2」がGタンパク質の選択において重要な役割を果たすことが示されています。この構造情報は、ヒスタミンによるシグナル伝達機構の理解を深め、ヒスタミン受容体を標的とした新たな抗炎症薬・抗アレルギー薬の開発への応用が期待されています。​
東京大学によるヒスタミン受容体のGタンパク質選択性に関する研究成果
参考リンク：ヒスタミン受容体とGタンパク質の相互作用、受容体選択性の分子機構について詳細な構造解析結果が掲載されています。

アレルギーの臨床増刊 ヒスタミンH1受容体拮抗薬の臨床 2010年 12月号 [雑誌]