チオグアニンの日本での承認状況と副作用リスクを解説

チオグアニンの日本での使用と副作用リスクを徹底解説

チオグアニンはWHO必須医薬品なのに、日本人が使うと副作用リスクが欧米人の約8倍になります。

チオグアニンとは何か：作用機序と日本での位置づけ

チオグアニン（6-チオグアニン、6-TG）は、代謝拮抗薬に分類される抗悪性腫瘍剤です。グアニンというプリン塩基の構造に似た「プリンアナログ」として働き、がん細胞のDNA・RNA合成を内側から阻害します。がん細胞は正常な塩基を取り込もうとしますが、その代わりにチオグアニンが組み込まれることで増殖が停止します。こういう機序を「代謝拮抗」と呼びます。

開発の歴史は古く、1949年から1951年にかけてノーベル賞受賞者のジョージ・ヒッチングスとガートルード・エリオンが開発した薬剤です。つまり70年以上前から使われてきた歴史ある薬です。世界保健機関（WHO）の必須医薬品リストにも掲載されており、世界標準の医療に不可欠とされる薬剤の一つとして認識されています。

海外では、急性骨髄性白血病（AML）・急性リンパ性白血病（ALL）・慢性骨髄性白血病（CML）の寛解導入療法および寛解地固め療法として承認されています。特に小児急性リンパ芽球性白血病の治療プロトコルでは長年にわたって使用されてきた実績があります。しかし日本国内では、製造販売承認の申請自体が行われておらず、通常の保険診療では使用できません。

項目	内容
薬効分類	代謝拮抗薬（プリンアナログ）
別名	6-チオグアニン（6-TG）
開発年	1949〜1951年
WHO必須医薬品	掲載済み（2019年第21版）
海外での適応	AML・ALL・CML（寛解導入・地固め療法）
日本での承認状況	未承認（申請なし）
投与経路	経口（錠剤）

チオグアニンが属するチオプリン製剤には、6-メルカプトプリン（ロイケリン）やアザチオプリン（イムラン・アザニン）も含まれます。これらは日本国内でも承認を受けており、白血病治療や炎症性腸疾患の維持療法に用いられています。チオグアニンはこのグループの中で、唯一日本に承認がない薬剤です。

WHOが「必須」と指定した薬が国内で使えないのは矛盾に感じるかもしれません。その理由については次のセクションで詳しく解説します。

チオグアニンが日本で未承認のまま続く理由と背景

日本でチオグアニンが使えない理由は「安全性の問題でお役所が却下した」のではありません。そもそも製薬企業からの承認申請が行われていないのが実情です。医薬品を日本で使用可能にするには、企業がPMDA（医薬品医療機器総合機構）に承認申請を提出する必要があります。申請がなければ、どれほど重要な薬でも承認される機会がないわけです。

厚生労働省の「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」が2023年3月に公表したデータによると、欧米で承認されているにもかかわらず日本では未承認の医薬品が143品目あり、そのうち約60.1%にあたる86品目が「国内開発未着手」の状態です。チオグアニンもこの「ドラッグラグ・ドラッグロス」問題に該当する薬剤の一つです。

企業が開発・申請に踏み切らない背景には、複数の要因があります。まず市場規模の問題です。白血病は希少疾患であり、国内の患者数が限られているため、臨床試験・承認申請に要するコストに見合わないと判断されることがあります。次に、すでに類似薬が承認済みである点も影響しています。6-メルカプトプリン（ロイケリン）が日本で承認されており、ある程度代替が可能であることが、優先度を下げる一因です。

さらに後述するとおり、日本人に特有のNUDT15遺伝子多型の問題があります。遺伝子型によっては重篤な副作用が高頻度で発生するため、投与前の遺伝子検査が事実上必須となります。これが治療プロセスを複雑にし、企業が開発に慎重になる理由の一つと考えられています。長期使用時の肝毒性リスクも、リスク・ベネフィットの評価を難しくしている要素です。

以下に主な理由を整理します。

• 🏭 承認申請がそもそも行われていない：希少疾患のため市場規模が小さく、開発コストに採算が合わないと判断される




• 💊 代替薬（6-メルカプトプリン）が存在する：類似薬がすでに国内承認されており、開発の優先度が低い




• 🧬 日本人特有の遺伝子多型問題：NUDT15遺伝子検査が実質必要で、投与管理が複雑化する




• ⚠️ 長期投与の肝毒性リスク：VOD/SOSなどの重篤な肝合併症リスクが国内外で報告されている

現在、患者団体や医療学会からの要望があれば、検討会議でチオグアニンが議題に上がる可能性もゼロではありません。将来的な承認に向けた動きが出てくるかどうかは、臨床現場からのニーズの大きさにかかっています。

参考情報として、厚生労働省が未承認薬・適応外薬の検討状況を公開しています。

厚生労働省が開設する、医療上必要性が高い未承認・適応外薬の検討状況ページ（医療関係者や患者の方が国内未承認薬の動向を確認するための重要な情報源です）。
厚生労働省：医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議

日本人特有のNUDT15遺伝子多型と副作用リスクの実態

チオグアニンを含むチオプリン製剤が日本人にとって「より難しい薬」である最大の理由が、NUDT15遺伝子多型の問題です。これは欧米人ではほとんど見られない日本人・東アジア人固有のリスクで、知らずに投与を受けると深刻な健康被害につながります。

チオプリン製剤による白血球減少の頻度は、欧米人では1.8〜5.5%であるのに対し、日本人を含む東アジア人では15.0〜15.8%程度と報告されています。単純計算でも約3〜8倍のリスク差があります。欧米のガイドラインに従って投与量を決定すると、多くの日本人患者が通常の国内投与量を大幅に上回る量を服用することになってしまうのです。これは意外な落とし穴です。

このリスク差の原因が、NUDT15（Nudix Hydrolase 15）遺伝子の多型です。NUDT15という酵素は、チオプリン製剤の最終活性代謝物である6-T(d)GTPを不活性化するブレーキ役を担っています。NUDT15の活性が低いと、このブレーキが効かず、細胞内の活性物質が過剰に増加して白血球が急激に減少します。

遺伝子型	日本人での頻度	欧米人での頻度	重篤な副作用リスク
Arg/Arg（野生型）	約79%	約99%以上	0.4%
Arg/Cys（ヘテロ接合型）	約20%	1%未満	5.2%
Cys/Cys（変異型ホモ）	約1%	極めて稀	93.5%（ほぼ確実）

特に変異型ホモ（Cys/Cys型）の場合、服用開始後8週以内に白血球数が2,000/μL未満まで急激に低下する「急性高度白血球減少」と全脱毛が、93.5%の症例で発生したことが東北大学主導のMENDEL Studyで確認されています。さらに、Cys/Cys型では63.2%が入院加療を要したというデータもあります。痛いですね。

こうした背景から、2019年2月にNUDT15遺伝子多型検査が保険適用（2,100点）となりました。研究開始からわずか2年半足らずという異例のスピードでの保険適用は、その医療ニーズの高さを示しています。チオプリン製剤の投与前にこの検査を行うことで、重篤な副作用を高精度で予測・回避できます。Cys/Cys型に対しては投与を避けるか、極めて低用量から開始する対応が必要です。

NUDT15遺伝子多型検査について詳しく解説している栄研化学の文献はこちらを参照してください（東北大学病院消化器内科による開発背景から臨床応用までの解説）。
NUDT15遺伝子多型検査の解説（栄研化学・モダンメディア掲載論文）

チオグアニンと6-メルカプトプリンの違い：日本での代替治療の実際

チオグアニンが日本で使えない中、臨床現場では6-メルカプトプリン（6-MP、商品名：ロイケリン）がその代替として機能しています。両薬剤はいずれもチオプリン製剤ですが、薬理学的な特性に重要な違いがあります。

最も大きな違いは、活性化経路です。6-メルカプトプリンは、体内で代謝されて初めて活性型の6-チオグアニンヌクレオチド（6-TGN）になる「プロドラッグ」として機能します。一方チオグアニンは、直接的に活性を持ちます。この差が作用発現の速度や予測可能性の違いを生みます。

• 💊 6-メルカプトプリン（ロイケリン）：国内承認済み。急性白血病の治療に使用。プロドラッグとして6-TGNに代謝されて作用。
  




• 💉 アザチオプリン（イムラン・アザニン）：国内承認済み。6-メルカプトプリンのプロドラッグ。炎症性腸疾患・自己免疫疾患の維持療法に用いられる。
  




• 🚫 チオグアニン（6-TG）：国内未承認。直接活性型として作用。海外ではAML・ALL・CMLに承認。
  

急性リンパ性白血病（ALL）の治療においては、寛解導入後の維持療法として、日本の治療ガイドラインでは連日の6-メルカプトプリン内服と週1回のメトトレキサートの組み合わせが標準的です。この点は欧米とも共通する部分があります。チオグアニンが代替できる局面もありますが、長期維持療法としてチオグアニンを使った場合に問題が生じます。

重要な注意点です。チオグアニンを維持療法として長期継続使用した場合、肝静脈閉塞性疾患（VOD）や門脈圧亢進症などの肝合併症リスクが高まることが1976年から複数の臨床報告で指摘されています。このリスクは短期集中的な寛解導入・地固め療法での使用では低いとされますが、維持療法での長期投与では許容できないリスクとなります。これがメルカプトプリンとの大きな実際的な差です。

6-TGNの血中濃度モニタリング（治療薬物モニタリング：TDM）についても、日本と欧米では状況が異なります。欧米では、炎症性腸疾患患者に対して6-TGN濃度（目安：230〜260 pmol/8×10⁸ RBC以上）を指標とした投与量最適化が行われています。日本人IBD患者における6-TGNの血中濃度は欧米の報告値と同程度と報告されていますが、NUDT15遺伝子多型の影響により、濃度と白血球数の相関が一定しないため、TDMだけに頼るのは危険です。つまり遺伝子検査との組み合わせが原則です。

6-TGNの測定や代謝産物についての詳細は、以下の検査会社の解説が参考になります（6-TGN測定の意義・禁忌・判定方法が網羅されています）。
メディエンス：6-チオグアニンヌクレオチド（6-TGN）検査解説

チオグアニンの副作用管理と肝毒性リスク：知っておくべき注意点

チオグアニン使用時に注意すべき副作用は、大きく分けて「骨髄抑制」と「肝毒性」の2つです。この2つは性質が異なるため、それぞれの管理方法も別に考える必要があります。

骨髄抑制は、チオプリン製剤共通の用量依存性副作用です。白血球・赤血球・血小板の産生が抑制され、感染症や出血のリスクが高まります。ただし、前述のNUDT15遺伝子多型の影響を受けるのは主に「急激な白血球減少」であり、通常の用量調整で対応できる段階的な骨髄抑制とは区別して考えることが重要です。WBC（白血球数）が3,000/μL以下の患者へのチオプリン製剤投与は禁忌とされています。

肝毒性はより深刻な問題です。チオグアニン特有の問題として「肝類洞閉塞症候群（SOS）」、旧名称「静脈閉塞性疾患（VOD）」があります。これは肝類洞の内皮細胞が障害を受け、二次的に肝中心静脈が閉塞する疾患です。黄疸・肝腫大・腹水・体重増加などが症状として現れ、重症例では多臓器不全に至ることもあります。厳しいところですね。

• 🩸 骨髄抑制のモニタリング：少なくとも毎週の肝酵素・血球数検査が推奨される（特に投与初期8週間は重点的に）




• 🫀 肝機能のモニタリング：AST・ALT・ビリルビン・ALP値を定期チェックし、異常があれば即時中断




• 🧬 NUDT15遺伝子検査：投与前スクリーニングとして実施。Cys/Cys型は投与を避けるか超少量から




• 🤰 妊娠禁忌：服用中は男女ともに避妊が必要。妊婦への投与は禁忌




• 💊 薬物相互作用：痛風治療薬フェブキソスタット・トピロキソスタットとの併用は禁忌（代謝が阻害され毒性が著増）

もう一点、見落とされがちな相互作用があります。痛風の治療薬として広く使われているフェブキソスタット（商品名：フェブリク）やトピロキソスタットは、キサンチンオキシダーゼを阻害する薬剤です。チオプリン製剤はこの酵素で代謝・不活化されるため、同時に使用すると活性代謝物が血中に蓄積し、骨髄抑制が致死的なレベルまで増強するリスクがあります。痛風を合併している白血病患者には特に重要な情報です。

なお、チオグアニンによるVOD/SOSが生じた場合の治療薬として、デフィブロチド（商品名：デファイテリオ）が日本でも承認されています。この薬剤は造血幹細胞移植後のVOD/SOSに対して適応を持っており、チオグアニン投与後に生じたSOSへの応用も研究が進められています。

日本造血・免疫細胞療法学会によるVOD/SOSの解説（患者向けに発症メカニズムや治療法がわかりやすく説明されています）。
日本造血・免疫細胞療法学会：肝中心静脈閉塞症（VOD/SOS）解説ページ

日本でチオグアニンが必要な場面と現実的な選択肢

日本国内でチオグアニンが必要と判断される場面は、限られた状況ではあるものの存在します。既存の承認薬で対応できない症例や、海外の治療プロトコルを参照する必要がある場面です。そういった場合、どのような選択肢があるのかを知っておくことは重要です。

最も現実的な方法が「薬監証明（医薬品等輸入確認証）」を用いた個人輸入です。担当医師が、治療上の必要性を厚生局を通じて厚生労働省に申請し、未承認医薬品を合法的に輸入できる制度です。チオグアニン単価は海外では比較的安価（40錠あたり英国NHS価格で約4.14ポンド、約700〜800円程度）ですが、日本で個人輸入するとなると送料・手続きコストが加算されます。さらに重要なのが、薬監証明による治療は保険適用外となることです。すべての治療費用が自己負担になる可能性があります。これは痛いですね。

臨床試験への参加も選択肢の一つです。国内外でチオグアニンを含む治療プロトコルの臨床試験が実施されている場合、参加することで未承認薬を試験プロトコルの範囲内で使用できます。ただし参加には厳格な適格基準があり、すべての患者が対象になるわけではありません。

以下に、日本国内でチオグアニンへのアクセスを検討する際の主な方法を整理します。

• 📋 薬監証明による医師主導の個人輸入：治療の緊急性があり国内代替薬が存在しないと医師が判断した場合に限り可能。全額自己負担が原則。
  




• 🔬 臨床試験への参加：チオグアニン関連の試験が国内外で実施されている場合、適格基準を満たせば参加できる。
  




• ✅ 国内承認代替薬の活用：6-メルカプトプリン（ロイケリン）＋NUDT15遺伝子検査による用量最適化が、現状では最も現実的な標準対応。
  




• 🌍 海外での治療：チオグアニン承認国で治療を受けることも理論的には可能だが、費用・言語・渡航の壁がある。
  

現実的な結論はこれです。多くの症例において、NUDT15遺伝子多型検査を事前に実施したうえで、6-メルカプトプリンやアザチオプリンを用いた治療が選択されます。遺伝子検査によって投与量を個別に最適化し、副作用を最小限に抑えながら治療効果を維持することが、現在の日本における標準的なアプローチです。

白血病患者・家族向けの治療ガイドラインを公開している小児白血病研究会の情報（化学療法のみで対応できるタイプや造血幹細胞移植が必要なタイプの解説があります）。
小児白血病研究会：ご家族のためのハンドブック

日本癌治療学会が公開する小児白血病のがん診療ガイドライン（メルカプトプリンを中心とした維持療法の標準的推奨が記載されています）。
日本癌治療学会：がん診療ガイドライン（小児白血病）

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