ペムブロリズマブの副作用と発現時期を正しく押さえる

ペムブロリズマブの副作用と発現時期の全体像

治療を終えた患者で、投与終了から6ヶ月後に初めてirAEが発症することがあります。

ペムブロリズマブの副作用（irAE）とはどういう副作用か

ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ®）は、PD-1（Programmed cell death-1）と呼ばれる免疫チェックポイント分子に結合し、がん細胞が免疫細胞（T細胞）を抑制する機構をブロックする抗PD-1抗体です。T細胞が再びがんを攻撃できるようになる一方で、本来は自己を攻撃しないようにかけられているブレーキも外れるため、正常な組織に対しても過剰な免疫応答が起きます。この過剰反応が引き起こす副作用の総称を「免疫関連有害事象（immune-related Adverse Events：irAE）」と呼びます。

irAEが従来の殺細胞性抗がん剤の副作用と根本的に異なるのは、「全身の多臓器に及ぶ可能性がある」という点です。皮膚・消化管・肝臓・肺・内分泌腺・腎臓・神経系・眼・心臓と、あらゆる臓器が標的となり得ます。さらに、複数の臓器が同時期に侵されるケースも報告されており、その組み合わせと重症度は個人差が非常に大きいとされています。

従来の化学療法であれば「骨髄抑制は投与1〜2週後に現れる」という比較的予測しやすいパターンが存在しました。しかしirAEは発現時期にも幅があり、複数の臓器で発現パターンが異なります。これが医療従事者にとっての最大の難点です。臓器ごとの発現時期を体系的に把握しておくことが、早期介入と重症化回避につながります。

ペムブロリズマブの副作用発現時期：臓器別の目安と見逃しやすいポイント

irAEの発現時期は、臓器の種類によって大きく異なります。以下は、主なirAEと発現しやすい時期の目安をまとめたものです。

副作用の種類	発現しやすい時期（投与開始後）
皮膚障害（発疹・そう痒・乾燥）	2〜4週間（1〜2回目投与後に多い）
下痢・大腸炎	4〜10週間
肝機能障害	4〜12週間
間質性肺炎	4〜12週間（遅発例あり）
甲状腺機能障害	6週間〜数ヶ月（約60%が投与3ヶ月以内）
副腎不全・下垂体炎	6〜12週間、6ヶ月以上の遅発例も
1型糖尿病（劇症型含む）	数週間〜約1年後（発症様式多様）
神経障害（重症筋無力症・筋炎など）	2〜8週間（全身型で早期発症が多い）

最も早期に現れやすいのが皮膚障害です。投与開始後2〜4週以内、特に1〜2回目の投与直後に発疹やそう痒が出ることが多く、頻度が高い分、「軽度だからと様子を見ていた」というケースも出やすい副作用です。軽度のまま経過することが多いものの、スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）や中毒性表皮壊死症（TEN）などの重篤な皮膚障害に至る可能性もあります。早期の段階から皮膚科との連携体制を整えておくことが重要です。

下痢・大腸炎は投与4〜10週が発現のピークとされ、腹痛や血便を伴うケースでは重症大腸炎を疑う必要があります。肝機能障害は4〜12週が目安ですが、自覚症状が乏しく検査値の推移でしか発見できないことがほとんどです。これらが原則です。

内分泌系のirAEは特に発現時期が読みにくい副作用群です。甲状腺機能障害は、日本ではヨード摂取量が多い食習慣の影響から、海外（約5〜10%）に比べて国内の発現率が14%前後（報告によっては29%）と顕著に高いとされています。投与3ヶ月以内に約60%が発症する一方、それ以降も継続してリスクが残ります。副腎不全（下垂体機能低下症含む）は平均的に投与開始後6〜12週に発現しますが、6ヶ月を過ぎてから発症する例もよく経験されます。1型糖尿病は劇症型を含め、数週間から約1年後と幅が非常に広い点に注意が必要です。

参考：免疫チェックポイント阻害薬による免疫関連有害事象対策マニュアル（PMDA）
https://www.pmda.go.jp/files/000245271.pdf

ペムブロリズマブの副作用発現時期で見落とされがちな「治療終了後のirAE」

多くの医療従事者が持ちやすい思い込みとして、「ペムブロリズマブの投与を終了したらirAEのリスクも消える」という認識があります。しかしこれは事実と異なります。ICI投与終了後から遅発性irAEが発現するまでの期間中央値は6ヶ月というデータが報告されており（J Immunother Cancer. 2019;7:165）、最長では28ヶ月後に新規irAEを発症した症例も記録されています。

遅発性irAEは「ICI終了後3ヶ月以降に生じるirAE」と定義されます。これは治療終了を「安全宣言」とみなすことが、いかに危険かを示しています。例えば、治療を終えて別科を受診した患者が、実は終了後8ヶ月でACTH欠乏による副腎不全を発症したというケースも国内から報告されています。この遅発性の副腎不全は、倦怠感・低血圧・低血糖といった非特異的な症状で現れるため、irAEとして認識されずに重篤化するリスクがあります。

厳しいところですね。治療終了後の患者を担当する他科の医師・薬剤師にとっても、「この患者はいつまでペムブロリズマブを使用していたか」を把握し、irAEの可能性を念頭に置く姿勢が求められます。外来での処方チェック時や調剤薬局での服薬指導において、免疫チェックポイント阻害薬の投与歴を確認する習慣が、遅発性irAEの早期発見に直結します。

参考：国立がん研究センター中央病院 薬薬連携研修会 開催報告（irAEマネジメント）
https://www.ncc.go.jp/jp/ncch/division/pharmacy/040/Yakuyakurenkei/005/report.html

ペムブロリズマブの副作用を発現時期ごとにモニタリングするための実践的アプローチ

irAEを適切な時期に発見するためには、「いつ・何を・どう見るか」を構造化しておくことが欠かせません。以下に、発現時期ごとの主なモニタリング項目を示します。

投与後の時期	注意すべきirAE	主なモニタリング項目
〜4週（初期）	皮膚障害、infusion reaction	皮膚所見の視診、自覚症状確認
4〜12週（中期）	大腸炎、肝障害、間質性肺炎	AST/ALT/T-Bil、排便状況、呼吸症状
6週〜数ヶ月（内分泌期）	甲状腺機能障害、副腎不全	TSH、FT4、ACTH、血中コルチゾール
数ヶ月〜1年以降	1型糖尿病、遅発性irAE全般	空腹時血糖（Glu）、HbA1c、Cペプチド
投与終了後も継続	遅発性irAE（副腎不全・神経障害など）	患者からの症状報告、定期的な血液検査

特に実臨床で有用なのが、院外処方箋への検査値記載です。処方箋に血糖値（Glu）、TSH、AST、ALT、T-Bil、CK（クレアチンキナーゼ）が印字されていれば、調剤薬局の薬剤師も受け取り時にirAEの予兆を察知できます。これは病院薬剤師と薬局薬剤師が協働してirAEをモニタリングする薬薬連携の重要な実践例です。

重症筋無力症を疑う場合、CKが1,000 IU/L以上に上昇していることが多く、筋痛（頸部・体幹・下肢）が初期症状として現れます。間質性肺炎は乾性咳嗽・労作時の息切れが最初のサインですが、初期には画像所見に乏しい場合もあります。投与中の患者が「咳が続く」と訴えた場合は、自己判断で様子を見させず、速やかに画像評価を行うことが条件です。

1型糖尿病の発症割合は1%未満と低頻度ですが、劇症1型糖尿病として急激に重篤化し、数日で糖尿病性ケトアシドーシス（DKA）に進行するケースがあります。DKAは意識障害を伴い致死的となりえます。これは必須の知識です。定期的な血糖モニタリングとともに、患者に対して「極端な口の渇き・多尿・強いだるさが急に出たらすぐ受診」と伝えておくことが、命に関わる差を生みます。

ペムブロリズマブの副作用グレードと発現時期に応じた対応フロー：医療従事者が今日から使える判断軸

irAEが発現したとき、「どの程度の対応が必要か」を迅速に判断するための基準として、CTCAEグレードを使います。

• ✅ Grade 1：ほとんどの場合ICI継続可。症状観察と支持療法を行いながら経過をみる。
  




• ⚠️ Grade 2：ICI一時休薬を検討。ステロイドの内服投与（プレドニゾロン換算0.5〜1 mg/kg/日）を開始することが多い。
  




• 🚨 Grade 3以上：ICI中止が原則。ステロイドパルス療法などの高用量ステロイドを実施。ステロイド抵抗性の場合はインフリキシマブやミコフェノール酸モフェチルなどの免疫抑制剤を追加検討（保険適応外の点に注意）。
  

ステロイド投与にあたって見落とされやすいのが、「症状が改善したからといって急速に減量・中止すると再燃する」という点です。症状軽快後も1ヶ月以上かけて漸減することが推奨されており、患者には「自己判断でステロイドをやめないように」と繰り返し指導することが重要です。ステロイドを長期継続する場合には、PCP（ニューモシスチス肺炎）予防のためのST合剤（スルファメトキサゾール・トリメトプリム）の予防投与（プレドニゾロン20 mg/日以上、4週間以上の場合に推奨）や、消化性潰瘍予防のためのPPI、骨粗鬆症対策（ビスホスホネート・活性型ビタミンD）も忘れず検討します。

甲状腺機能低下症や副腎不全など内分泌系irAEの治療では、ステロイドではなくホルモン補充療法（レボチロキシン、ヒドロコルチゾンなど）が中心となる点も重要な違いです。甲状腺機能障害の場合、TSHが10 μIU/mLを超えた場合やFT4が低下した場合にレボチロキシンの投与を検討し、その後も TSH・FT3・FT4の定期的なモニタリングを継続します。症状が不可逆的なケースもあるため、明確な終了基準がなく長期継続となることを患者に事前に説明しておく必要があります。

別の視点として注目すべきデータがあります。ニボルマブやペムブロリズマブなどPD-1阻害薬において、甲状腺irAEが発現した患者では、発現しなかった患者よりも腫瘍に対する治療効果（無増悪生存期間・全生存期間）が良好な傾向が示されています。irAEの発現を「ただのリスク」と捉えるのではなく、「免疫活性化のシグナルである可能性」として患者に前向きな情報として伝えられる場面もあります。これは使えそうです。

参考：婦人科領域におけるICI治療とirAEマネジメント（MSD Connect）

参考：ペムブロリズマブ（キイトルーダ）：呼吸器治療薬の解説（神戸岸田クリニック）
https://kobe-kishida-clinic.com/respiratory-system/respiratory-medicine/pembrolizumab/

【指定第2類医薬品】イブA錠 90錠