CD20抗体によるB細胞除去は、複数の分子メカニズムが協調的に作用することで実現されます。主要な作用機序として、抗体依存性細胞傷害（ADCC：antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）がマクロファージをエフェクター細胞として機能し、最も重要な役割を果たしています。
🔬 ADCCの詳細メカニズム
補体依存性細胞傷害（CDC：complement-dependent cytotoxicity）も重要な作用機序の一つです。抗体がCD20に結合すると、補体カスケードが活性化され、膜攻撃複合体（MAC）の形成により細胞膜に孔が開き、細胞死に至ります。
また、CD20抗体は細胞内シグナル伝達経路を阻害し、直接的なアポトーシス誘導も行います。このメカニズムにより、単一の治療薬でありながら多面的な治療効果を発揮することが可能となっています。
マウスモデルを用いた詳細な解析では、12種類の抗マウスCD20モノクローナル抗体の比較検討により、抗体のアイソタイプ（サブクラス）、CD20発現量、投与抗体量、B細胞亜集団、解剖学的部位などが治療効果を規定する重要な因子であることが明らかにされています。
CD20抗体は、その構造特性と作用機序に基づいてType IとType IIに分類されます。この分類は治療効果と副作用プロファイルに大きな影響を与えます。
Type I抗体（リツキシマブ、オファツムマブ等）
Type II抗体（オビヌツズマブ等）
構造生物学的解析により、抗体とCD20の結合時に両分子の立体構造が変化することが判明しています。Type IIの場合、CD20ダイマーの片方に抗体のFabが結合すると、立体的制約により他のFab結合が困難となり、結果として補体結合効率が低下します。一方、Type Iでは一つのCD20ダイマーに2個の抗体Fabが結合でき、同じCD20密度でも倍の抗体結合が可能となり、大きな複合体形成と高い補体結合能を実現します。
Type II抗体は、従来のType I抗体に比べて直接的な細胞死誘導能が高く、特に治療抵抗性症例に対する効果が期待されています。オビヌツズマブ（ガザイバ®）は、この特性を活かした新世代のCD20抗体として臨床応用されています。
近年の研究により、CD20抗体療法の効果はB細胞除去を超えた「免疫再構築療法」としての側面が注目されています。この概念は、従来のB細胞枯渇理論を大きく拡張するものです。
🔄 免疫バランスの再構築プロセス
特に多発性硬化症（MS）患者では、脳脊髄液中のCD20陽性T細胞が増加しており、総合障害度スケール（EDSS）との相関が認められています。CD20抗体療法により、これらの病原性T細胞も標的となることで、B細胞除去以外の治療効果が説明されます。
また、骨髄の造血幹細胞には影響を与えないため、治療後のB細胞再構成過程で免疫寛容性の高いB細胞表現型が優位になることが示されています。この機序により、自己免疫疾患における長期寛解の維持が可能となっています。
関節リウマチに対するオクレリズマブを用いた臨床試験では、200mg以上の投与群で確実な臨床効果が確認され、初回点滴後にB細胞の急速な枯渇が観察されました。高用量群では免疫原性が極めて低く、C反応性蛋白値の著明な低下も認められ、免疫再構築の効果を示唆する結果となっています。
CD20抗体療法の安全性管理は、臨床現場において極めて重要な課題です。主要な副作用として、投与に伴う反応（IRR：infusion-related reaction）が最も頻繁に報告されています。
⚠️ 主要な副作用プロファイル
重篤な副作用として、アナフィラキシー、劇症肝炎、心不全、間質性肺炎、可逆性後白質脳症症候群（RPLS）などが報告されています。特にRPLSは、痙攣発作、頭痛、精神症状、視覚障害を伴う重篤な神経学的合併症として注意が必要です。
感染症リスクの管理も重要で、B細胞除去による免疫抑制状態が6ヶ月以上持続することがあります。患者教育と定期的なモニタリングにより、早期発見・早期治療が可能となります。
オクレリズマブの臨床試験では、重篤な有害事象の発現率が治療群17.9%、プラセボ群14.6%であり、重篤な感染症の割合は両群で同等（2.0% vs 4.9%）でした。このデータは、適切な患者選択と管理下では比較的安全に使用できることを示しています。
治療抵抗性の出現は、CD20抗体療法における最大の課題の一つです。自治医科大学の研究により、骨髄間質細胞との相互作用によるオートファジー誘導がCD20発現低下を引き起こすことが明らかになりました。
🧬 抵抗性獲得の分子メカニズム
この発見は、リンパ節では強いCD20発現を示すが、骨髄浸潤部位では発現が消失するマントル細胞リンパ腫症例の臨床観察から得られました。リンパ節病変は抗CD20抗体治療で速やかに改善したものの、骨髄病変が治療抵抗性を示し、再発の原因となった実例が報告されています。
抵抗性克服の治療戦略
モノサイト媒介性の抗体剥離（trogocytosis）も抵抗性機序として注目されています。この現象により、CD20/抗体複合体が細胞表面から除去され、悪性B細胞のCD20発現レベルが低下することで治療効果が減弱することが示されています。
BTK阻害剤オノ-4059とオビヌツズマブの併用では、単独治療に比べて著明な抗腫瘍効果増強が確認されており、分子標的治療薬の合理的併用による治療成績向上が期待されています。
新規アプローチ戦略
特にIgAアイソタイプのキメラCD20抗体は、従来のIgG抗体では活用できない好中球のエフェクター機能を動員し、新たな治療選択肢として開発が進んでいます。これらの革新的アプローチにより、治療抵抗性症例に対する新たな治療戦略の確立が期待されています。
臨床現場では、治療前のCD20発現レベル評価、骨髄浸潤の有無確認、既往の治療歴を総合的に判断し、個別化された治療戦略の構築が重要となります。また、治療抵抗性が予想される症例では、早期から併用療法や次世代CD20抗体の使用を検討することが推奨されています。