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スクレロスチンの効果と副作用による骨粗鬆症治療への影響
スクレロスチンの働きとその阻害薬の効果について解説。骨代謝における役割から副作用まで医療従事者向けに詳しく解説しています。あなたの患者さんへの説明に役立つ情報とは？
スクレロスチンは骨細胞から分泌される糖タンパク質で、骨代謝において中心的な役割を担っています。この物質は骨形成を抑制するとともに骨吸収を促進することで骨量を減少させる働きがあります。具体的には、スクレロスチンは骨芽細胞のWnt-βカテニンシグナル伝達経路を阻害することで、骨芽細胞の活性を抑制します。
Wntシグナル伝達経路は骨形成において重要な役割を果たしており、この経路が活性化されると骨芽細胞への分化が促進され、骨形成が活発になります。また、同時に破骨細胞誘導因子RANKLの発現が抑制され、そのデコイ受容体であるosteoprotegerin（OPG）の発現が促進されることで、骨吸収が抑制されます。
スクレロスチンの発現量は機械的負荷によって調節されており、負荷が減少すると発現量が増加し、負荷が増加すると発現量が低下します。これは、運動などによる物理的な刺激が骨代謝に影響を与える仕組みの一端を説明しています。
また、スクレロスチンと骨代謝の関係については、遺伝性疾患の研究からも明らかにされています。スクレロスチン発現の欠如または低下を示す硬結性骨化症やvan Buchem病では、全身性の骨形成促進が見られることが報告されています。
ロモソズマブ（商品名：イベニティ）はヒト化抗スクレロスチンモノクローナル抗体であり、スクレロスチンに結合してその作用を阻害する新規の作用機序を持つ骨粗鬆症治療薬です。
ロモソズマブはスクレロスチンに特異的に結合し、スクレロスチンがLRP5やLRP6（Wntシグナル伝達の補助受容体）に結合するのを妨げることで、骨芽細胞系細胞における古典的Wntシグナル伝達の抑制を阻害します。その結果、Wntシグナル伝達が活性化され、骨形成が促進されます。
一方で、スクレロスチンは破骨細胞を活性化させる働きも持っているため、ロモソズマブによるスクレロスチン阻害は破骨細胞の活性も抑制します。つまり、ロモソズマブは「骨形成促進作用」と「骨吸収阻害作用」の両方を併せ持つ薬剤で、「デュアル・エフェクト（2つの作用）」を有する薬剤として注目されています。
イベニティの投与により、海綿骨と皮質骨の両方の骨量が増加し、骨の構造および強度が改善されることで、骨折リスクが低下すると考えられています。これは既存の骨粗鬆症治療薬にはない特徴であり、より効果的な骨粗鬆症治療の可能性を示しています。
ロモソズマブの臨床試験では、顕著な骨密度の改善と骨折リスクの低減が確認されています。主にFRAME試験とARCH試験という大規模な国際共同第III相試験によってその有効性が示されました。
FRAME試験はプラセボ対照の試験で、日本人患者も含まれていました。一方、ARCH試験ではアレンドロネート（ビスホスホネート製剤）との比較が行われました。両試験において、ロモソズマブは骨密度の迅速かつ顕著な増加をもたらし、骨折リスクを有意に減少させました。
特に注目すべき点として、ロモソズマブは投与開始後早期から骨形成マーカーの上昇と骨吸収マーカーの低下を示し、これまでの骨粗鬆症治療薬よりも迅速に骨密度を増加させることが確認されています。これは骨折リスクの高い患者にとって大きなメリットとなります。
また、ロモソズマブによる治療は通常12ヶ月間継続され、その後はアレンドロネートなどの骨吸収抑制薬に切り替えることで、獲得した骨量を維持することが推奨されています。この順次療法（ロモソズマブ→アレンドロン酸）は、アレンドロネート単独療法と比較して、より高い骨折予防効果を示しています。
ロモソズマブ（イベニティ）の主な副作用としては、関節痛（1.9%）、注射部位疼痛（1.3%）、注射部位紅斑（1.1%）、鼻咽頭炎（1.0%）などが報告されています。骨粗鬆症患者を対象とした主要なプラセボ対照国際共同第III相試験での副作用発現率は16.4%（3744例中615例）でした。
重大な副作用としては、以下の3つが注意喚起されています。
これらの副作用のうち、顎骨壊死はビスホスホネート製剤や抗RANKL抗体薬などと共通する懸念事項です。ロモソズマブなどの薬剤は骨吸収を抑制し、骨からのカルシウムの流出を抑えることで治療効果を発揮しますが、同時に歯や歯茎の組織もカルシウムを原料としているため、新しい歯や歯茎を作りにくくなるリスクがあります。
そのため、これらの薬剤使用中の歯科治療、特に抜歯の処置は注意が必要です。抜歯後の歯茎が治りにくく、その間に細菌が入り込み、炎症が顎に波及することで顎骨壊死を引き起こす可能性があります。
また、低カルシウム血症のリスクを軽減するため、臨床試験ではカルシウムおよびビタミンDの補給が併用されていました。そのため、本剤投与中は適切なカルシウムおよびビタミンDの補給を行うことが推奨されています。
ロモソズマブの使用において特に注目すべき安全性の懸念として、心血管系リスクの可能性が指摘されています。ARCH試験ではロモソズマブ群でアレンドロネート群と比較して重篤な心血管系有害事象がより多く認められました。一方で、プラセボ対照のFRAME試験では重篤な心血管系有害事象の発生に不均衡は見られませんでした。
この問題について、米国では一旦申請が取り下げられた後、再審査されています。日本では発売後3ヶ月間で死亡例を含む重篤な心血管疾患が11例報告されたことを受け、適正使用喚起が発出されました。
理論的には、スクレロスチンは大動脈および血管の石灰化巣に発現が確認されており、ロモソズマブによるスクレロスチンの阻害が血管の石灰化を促進または悪化させる懸念があります。しかし、スクレロスチン発現の欠如または低下により全身性の骨形成促進を示す硬結性骨化症またはvan Buchem病患者において、血管石灰化または心血管疾患の早期発症の増加は報告されていません。また、非臨床試験データではロモソズマブが心血管系の機能または心血管系事象発現には影響していないことが示唆されています。
現在の添付文書では、「虚血性心疾患又は脳血管障害のリスクが高い患者への投与は、本剤の骨折抑制のベネフィットと心血管系事象の発現リスクを考慮して判断すること。少なくとも、過去1年以内の虚血性心疾患又は脳血管障害の既往歴のある患者に対して、本剤の投与は避けること」と注意喚起されています。
また、患者に対しては虚血性心疾患または脳血管障害の徴候や症状を説明し、それらが認められた場合には速やかに医療機関を受診するよう指導することが推奨されています。
心血管系リスクに関しては、今後も慎重な経過観察と追加データの蓄積が必要であり、個々の患者のリスク・ベネフィットを十分に検討した上で使用を判断することが重要です。アレンドロン酸が大腿骨近位部骨折後の心血管死を減少させることが報告されていることなども踏まえ、薬剤選択に際しては総合的な判断が求められます。
ロモソズマブ（イベニティ）は骨粗鬆症治療において革新的な選択肢である一方、適切な患者選択と慎重な使用が求められます。骨折リスクの高い骨粗鬆症患者が主な対象となりますが、個々の患者の状態に応じた治療選択が重要です。
特に注意すべき点として、過去1年以内に虚血性心疾患や脳血管障害の既往がある患者では投与を避けるべきとされています。また、低カルシウム血症の患者は臨床試験から除外されていたため、投与前にカルシウム値の確認が必要です。
投与スケジュールとしては、ロモソズマブは月1回、連続12ヶ月間投与することが推奨されています。1回の投与には2本のシリンジ（計210mg）が必要であり、皮下注射で投与します。12ヶ月の投与期間終了後は、通常、アレンドロネートなどの骨吸収抑制薬に切り替えることで、獲得した骨量を維持することが推奨されています。
ロモソズマブの使用にあたっては、以下の点に留意することが重要です。
また、患者には「イベニティ皮下注105mgシリンジの患者カード」を携帯・提示するよう指導することが推奨されています。
ロモソズマブは、これまでの骨粗鬆症治療薬とは異なる作用機序を持ち、骨形成促進と骨吸収抑制の両方の効果を発揮する薬剤です。このユニークな特性を活かし、個々の患者のリスク・ベネフィットを十分に評価した上で使用することで、骨粗鬆症治療の新たな選択肢となることが期待されています。
骨粗鬆症の治療方針は、骨密度の値、併存症、来院可能頻度など、様々な因子を考慮して個別化すべきであり、スクレロスチン阻害薬もその選択肢の一つとして、適切に位置づけられることが重要です。