インクレチン関連薬併用の注意点と安全な使い方

インクレチン関連薬の併用で知っておくべき安全な使い方

SU薬を2mg以下に減らさないと、DPP-4阻害薬を追加した途端に重症低血糖を起こします。

インクレチン関連薬の種類と併用できない組み合わせ

インクレチン関連薬とは、消化管ホルモンであるGLP-1（グルカゴン様ペプチド-1）やGIP（グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド）の作用を増強・補充する薬剤の総称です。現在臨床で使用されているインクレチン関連薬は大きく3つに分類されます。

- DPP-4阻害薬（シタグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンなど）：DPP-4酵素を阻害して内因性GLP-1・GIPの血中濃度を生理学的な範囲で高める経口薬
- GLP-1受容体作動薬（リラグルチド、デュラグルチド、セマグルチドなど）：GLP-1受容体を薬理学的濃度で直接刺激する注射製剤（一部経口製剤あり）
- GIP/GLP-1受容体作動薬（チルゼパチド）：GIPとGLP-1の両受容体を同時に活性化する最新の週1回皮下注射製剤

まず最初に押さえるべき大原則があります。それは「GLP-1受容体作動薬とDPP-4阻害薬の併用は原則として行わない」という点です。

両薬剤はいずれもインクレチン経路を介して血糖降下作用を発揮するため、同時に使用するとGLP-1の血中濃度が単独投与時に比べて過剰に上昇する可能性があります。その結果として、低血糖・悪心・嘔吐などの消化器有害事象の発現リスクが高まり、安全性は十分に確認されていません。日本糖尿病学会の「糖尿病治療ガイド」においても、「DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬との併用は行わない」と明確に記載されています。

つまり、どちらかを選択する必要があります。

一方で、SGLT2阻害薬やメトホルミン、チアゾリジン薬などとの組み合わせは保険診療の枠内でも広く行われており、心血管保護や腎保護の観点から積極的な活用が推奨されています。GLP-1受容体作動薬とSGLT2阻害薬の併用については、2型糖尿病患者の大血管症・腎症の進行抑制において相加的な効果が期待できるとする報告も出てきており、臨床的意義の高い組み合わせとして注目されています。

日本糖尿病学会「インクレチン関連薬の安全な使用に関するRecommendation 第2版（2024年5月）」：DPP-4阻害薬・GLP-1受容体作動薬・GIP/GLP-1受容体作動薬の7つの安全使用ポイントを網羅した学会公式勧告

インクレチン関連薬とSU薬の併用で起きる低血糖リスクと減量基準

インクレチン関連薬は単独使用では血糖依存的に働くため、低血糖リスクは低い薬剤です。これは基本です。しかし、スルホニル尿素薬（SU薬）やグリニド薬、インスリン製剤と組み合わせた場合はまったく話が変わります。

SU薬は血糖値の高低に関係なくインスリン分泌を促進するため、DPP-4阻害薬を追加されてインクレチン作用が増強されると、インスリン分泌が過剰になりやすくなります。特に高齢者や腎機能低下者（軽度の腎機能低下者を含む）では、重症低血糖の報告が多数確認されています。

高知県薬剤師会が令和3年度に行った糖尿病薬処方実態調査では、65歳以上でDPP-4阻害薬を併用しながらSU薬を使用している患者のうち約1割がすでに重症低血糖のハイリスク状態にあることが示されました。数字で考えると、外来で糖尿病患者を10人診ていればそのうち1人はすでにリスクを抱えているという計算になります。

それで大丈夫でしょうか？

日本糖尿病学会のRecommendation（2024年第2版）では、DPP-4阻害薬追加前のSU薬の上限量として、下記の基準が明示されています。

| SU薬の一般名 | 代表的な製品名 | DPP-4阻害薬追加前の上限 |
|---|---|---|
| グリメピリド | アマリール錠 | 2mg/日以下 |
| グリベンクラミド | オイグルコン錠・ダオニール錠 | 1.25mg/日以下 |
| グリクラジド | グリミクロン錠 | 40mg/日以下 |

この基準を超えて使用している場合は、DPP-4阻害薬を開始する前に必ずSU薬を減量することが必須とされています。減量後にHbA1cの目標値を達成できない場合には、必要に応じてSU薬の増量を検討しますが、低血糖の発現が見られた場合はさらなる減量が求められます。

グリニド薬やインスリン製剤との組み合わせも同様に注意が必要で、インクレチン関連薬の追加前に用量を調整したうえで開始することが原則です。判断に迷う場合には、地域連携を活用して糖尿病専門医へコンサルテーションすることが推奨されています。

徳島赤十字病院「入院治療を要した低血糖患者の検討」：SU薬とインクレチン関連薬の併用例13名の詳細データを収録。高齢者・腎機能低下者での重症低血糖事例を具体的に提示

インクレチン関連薬とインスリン切り替え時に起きる死亡例と注意事項

GLP-1受容体作動薬やGIP/GLP-1受容体作動薬（チルゼパチド）の普及とともに、「インスリンをやめてGLP-1に切り替えたい」という患者の希望が増えています。意外ですね。

しかし、この切り替えには重大なリスクが伴います。インスリン製剤で治療中にインスリンを完全に中止してGLP-1受容体作動薬のリラグルチドや、GIP/GLP-1受容体作動薬のチルゼパチドへ変更した結果、糖尿病ケトアシドーシスを発症し死亡に至った症例が報告されています。

これは、GLP-1受容体作動薬はインスリン製剤の「代替薬」ではないという事実を理解していなかった事例です。GLP-1受容体作動薬が有効に機能するためには、ある程度の内因性インスリン分泌能が保たれている必要があります。インスリン分泌が高度に低下している患者では、GLP-1に切り替えても十分なインスリン作用が得られず、急速に血糖コントロールが悪化する危険があります。

特に注意すべきポイントは次の通りです。

- 2型糖尿病でも長期にわたって高血糖が続いていると、インスリン分泌能が高度に低下することがある
- 腎機能低下者では内因性インスリン分泌能の正確な評価が難しいため、切り替えの可否の判断に専門医への相談が不可欠
- インスリン製剤からの切り替えを行う際は、必ずCPR（Cペプチド免疫反応性）などで内因性インスリン分泌を確認してからにする

切り替えを検討する際のフローとしては、「内因性インスリン分泌の評価（Cペプチド測定）→専門医への確認→段階的な移行計画の策定」という流れが推奨されます。インスリンをいきなり中止してGLP-1に切り替えるという選択は避けてください。腎機能低下を伴う患者では特に慎重な対応が条件です。

厚生労働省「GLP-1受容体作動薬及びGIP/GLP-1受容体作動薬の適正使用について」：インスリン切り替え時の注意事項や、低血糖・急性膵炎などの重大副作用に関する注意喚起を記載した行政通知

DPP-4阻害薬の意外な皮膚・関節への有害事象と見落とし防止策

インクレチン関連薬を使用している患者が「皮膚に水ぶくれが出た」と訴えた場合、その薬が原因である可能性を念頭に置いていますか。

DPP-4阻害薬の使用に伴う水疱性類天疱瘡（BP）は、近年臨床現場で注目度が高まっている有害事象です。水疱性類天疱瘡は全身に多発する掻痒を伴う浮腫性紅斑と緊満性水疱を特徴とする自己免疫性水疱形成性皮膚疾患で、口腔粘膜にも病変が出ることがあります。

DPP-4阻害薬によるBPのリスク因子として、日本糖尿病学会は「男性、高齢者、HLA-DQB1\*03:01の保因者、選択性の低いDPP-4阻害薬の使用」を挙げています。北海道大学の研究では、DPP-4阻害薬関連BPの発症者の約9割弱が特定のHLA遺伝子型を保有していたことが報告されています。これは使えそうです。

日本人の一般集団におけるHLA-DQB1\*03:01の保有率は約18%とされていますが、DPP-4阻害薬関連BPの患者では86%に上るというデータがあり、このHLAを持つ患者が服薬した場合のリスクは特に高いと考えられます。

また、あまり知られていない有害事象としてRS3PE症候群（緩解性血清反応陰性対称性滑膜炎・浮腫症候群）があります。DPP-4阻害薬の使用中に対称性の末梢関節痛、両側手背・足背の圧痕性浮腫、手指屈筋腱の炎症による疼痛が認められた場合には、RS3PE症候群を疑うことが重要です。不定愁訴として見過ごされるケースもあるため、注意が必要です。

これらの皮膚・関節症状を見つけた場合の対応は「DPP-4阻害薬の中止＋専門科（皮膚科・膠原病リウマチ科）へのコンサルテーション＋血糖コントロールの再設計」が基本です。なお、現時点ではGLP-1受容体作動薬やGIP/GLP-1受容体作動薬でのBP・RS3PE症候群は問題視されていません。

稲沢厚生病院「DPP-4阻害薬と水疱性類天疱瘡」医療従事者向け資料：HLA-DQB1*03:01の保有率比較データや非炎症型の臨床的特徴を具体的に解説

GLP-1受容体作動薬の使用で見落としやすい胆道系疾患リスクと高齢者への注意

GLP-1受容体作動薬の使用が一般化している現在、処方前に腹部超音波で胆石の有無を確認している医師はどのくらいいるでしょうか。

胆道系疾患のリスクはGLP-1受容体作動薬の見落とされやすい副作用の一つです。GLP-1には胆嚢の収縮を抑制する作用があり、胆汁の停滞から胆石が形成されやすくなります。その結果として胆嚢炎・胆管炎・胆汁うっ滞性黄疸などへ進展するリスクが報告されています。

76のランダム化比較試験を統合したメタ解析では、GLP-1受容体作動薬の投与によって胆嚢・胆道疾患全体のリスクがHR 1.37（95%CI 1.23〜1.55）と有意に上昇しており、胆石症単独ではHR 1.27（1.10〜1.46）、胆嚢炎ではHR 1.26（1.07〜1.47）というデータが示されています（m3.com/Journal 2022年報告）。

GLP-1受容体作動薬による胆嚢炎・胆石症の発症までの期間の中央値はおよそ182日という報告もあります（CareNet 2025年）。半年程度の使用でリスクが顕在化する可能性があるということです。DPP-4阻害薬においても、使用期間が長いほど胆嚢炎リスクが上昇するとのデータがBMJのメタ解析で報告されています。

また、高齢者・低体重患者への投与にも別の観点から注意が必要です。特にチルゼパチドは国内の治験が主に非高齢者・肥満傾向の患者を対象として行われており、BMI 23kg/m²未満・75歳以上の後期高齢者では安全性・有効性の評価が不十分です。東アジアでの治験統合解析でも、BMI 25kg/m²未満の非肥満および65歳以上の高齢者で消化器症状の発現割合が高かったことが示されています。

体重減少効果が過剰に働くと、高齢者ではサルコペニア・フレイルへの移行リスクが高まります。チルゼパチド投与後に死亡に至った高齢者症例も国内で報告されており、体重減少・嘔気・嘔吐が見られた際には、減量または投与中止を考慮することが必要です。

GLP-1受容体作動薬を開始する際の実践的な対応としては、「腹部エコーで胆石の有無を事前確認する」「右季肋部の不快感・発熱など胆道系疾患を疑う症状が出たら速やかに精査する」「高齢者では体重変化を定期的に確認し、過度の減少を見逃さない」という3点を定期業務に組み込むことが推奨されます。

CareNet「DPP-4阻害薬で胆嚢炎リスク増、とくに注意が必要な患者は／BMJ」：治療期間が長いほどリスクが高まるデータや、GLP-1受容体作動薬との比較を解説

CareNet Academia「GLP-1受容体作動薬による胆嚢炎・胆石症リスク、実臨床データ（2025年）」：発症までの期間の中央値182日のデータや、薬剤・性別・年齢層別の違いを詳述

医学のあゆみ インクレチン関連薬に心血管保護作用はあるのか? 2016年 256巻9号 [雑誌]