アセチルシステイン（N-アセチルシステイン、NAC）は、アセトアミノフェン中毒に対する標準的な解毒剤として広く使用されています。その作用機序は、体内でグルタチオンの前駆体として機能することにあります。
参考）https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00066031.pdf
アセトアミノフェンが大量に摂取されると、肝臓での代謝過程でN-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（NAPQI）という高い反応性を持つ毒性代謝物が生成されます。通常の量であれば、この毒性代謝物はグルタチオン抱合反応によって無害な抱合体となり、胆汁中に排出されます。しかし、過量摂取時にはグルタチオンが枯渇し、毒性代謝物が蓄積して肝細胞や腎細胞に直接結合し、組織障害を引き起こします。
参考）https://www.pmda.go.jp/drugs/2002/P200200018/38008600_21400AMZ00471_V100_2.pdf
アセチルシステインの投与により、枯渇したグルタチオンの生合成が促進され、毒性代謝物の無毒化が可能になります。動物実験では、アセチルシステインがアセトアミノフェンによる肝毒性を用量依存的に抑制し、血漿アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）活性の上昇を有意に抑制することが確認されています。
アセチルシステインの治療効果は、アセトアミノフェン摂取後の投与タイミングに大きく依存します。最も効果的なのは摂取後8時間以内の投与であり、24時間以内であれば一定の効果が認められるとされています。
参考）https://www.msdmanuals.com/ja-jp/professional/22-%E5%A4%96%E5%82%B7%E3%81%A8%E4%B8%AD%E6%AF%92/%E4%B8%AD%E6%AF%92/%E3%82%A2%E3%82%BB%E3%83%88%E3%82%A2%E3%83%9F%E3%83%8E%E3%83%95%E3%82%A7%E3%83%B3%E4%B8%AD%E6%AF%92
動物実験においても、アセトアミノフェン投与前20分、投与後60分、240分での投与は血清グルタミル酸ピルビン酸トランスアミナーゼ活性を有意に抑制したのに対し、360分後の投与では効果が限定的でした。特に興味深いのは、アセトアミノフェンの肝組織への共有結合に対する抑制効果です。
放射性標識されたアセトアミノフェンを用いた実験では、アセチルシステインの投与により。
これらの結果は、グルタチオン枯渇が可逆的な段階での早期介入の重要性を示唆しています。
アセトアミノフェンによる肝機能障害は、段階的に進行する複雑な病態です。最初の段階では、主にCYP2E1酵素によってNAPQIが生成され、この毒性代謝物が肝細胞内の重要な分子と共有結合を形成します。
参考）https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jja2.12855
臨床的には、過量摂取後数時間から数日かけて肝機能障害が顕在化します。65歳女性の症例報告では、意識障害と痙攣で救急搬送され、血液検査で肝胆道系酵素の著明な上昇と腎機能障害が認められました。アセトアミノフェン中毒が判明してアセチルシステインによる治療が開始されましたが、急性肝不全が進行し、最終的に人工肝補助療法や肝移植が必要な状況に至りました。
この症例は、アセトアミノフェン中毒の重篤性と、早期診断・治療の重要性を示しています。特に自殺企図による過量服薬の場合、意識障害により診断が困難となることが多く、迅速な対応が求められます。
アセチルシステインの効果は、単なる解毒剤としての機能を超えて、強力な抗酸化作用による細胞保護効果も重要な役割を果たしています。この化合物は体内でグルタチオンに変換され、活性酸素種（ROS）やフリーラジカルを中和することで、酸化ストレスから細胞を保護します。
参考）https://kobe-kishida-clinic.com/respiratory-system/respiratory-medicine/acetylcysteine/
アセチルシステインの分子的特徴は以下のとおりです。
この化合物の優れた点は、チオール基（-SH）を含むため還元剤としての特性を示し、気道粘液中のムコ多糖類のジスルフィド結合を切断することで粘液の粘度を低下させる粘液溶解作用も併せ持つことです。
参考）https://www.dreamnews.jp/press/0000320829/
近年の研究では、N-アセチル-L-システインエチルエステル（NACET）という新しい誘導体も注目されています。これは従来のアセチルシステインよりも脂溶性が高く、細胞膜透過性が向上した化合物で、細胞内でより効率的にグルタチオン合成を促進することが期待されています。
参考）https://www.nbinno.com/jp/article/%E5%8C%BB%E8%96%AC%E4%B8%AD%E9%96%93%E4%BD%93/nacet-kyoshoku-kosanka-kiko-mechanism
アセトアミノフェン中毒の治療において、アセチルシステインは確立された標準治療薬ですが、その効果を最大化するための補完的アプローチも研究されています。特に興味深いのは、CYP2E1酵素の活性調節による予防的アプローチです。
シリマリン（ミルクシスル由来成分）を用いた研究では、この天然化合物がCYP2E1酵素の発現と活性を下調節することで、アセトアミノフェンによる急性肝障害を予防できることが示されています。実験結果では、シリマリンの前処置により：
参考）https://www.mdpi.com/1420-3049/27/24/8855/pdf?version=1670927529
📊 肝機能マーカーの改善
この研究は、アセチルシステイン単独療法に加えて、毒性代謝物の生成を抑制するアプローチの有効性を示唆しています。
また、システイン抱合体に関する最新の研究では、従来「無毒」とされていたアセトアミノフェンおよびp-アミノフェノールのシステイン抱合体が、実際には腎臓近位尿細管細胞（HK-2細胞）に対して強い細胞障害性を示すことが明らかになりました。この発見は、アセトアミノフェン毒性のメカニズムがこれまで考えられていたより複雑であることを示しています。
参考）https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10504157/
さらに、アカセチン誘導体を用いた研究では、PPAR-γの上方調節と小胞体ストレスの軽減により肝保護効果が得られることが報告されており、多角的な治療アプローチの可能性を示しています。これらの知見は、アセチルシステイン療法の限界を補完し、より包括的な治療戦略の開発につながる可能性があります。
参考）https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10380069/
日本医薬情報センターによるアセチルシステイン液の添付文書情報
MSDマニュアル プロフェッショナル版でのアセトアミノフェン中毒治療ガイドライン