アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬一覧と作用・注意点

アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬の一覧と種類・使い方

エンレストを飲みながらBNPを測ると、心臓が悪化したと誤診されることがあります。

アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）の一覧：現時点で承認されている薬剤

アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）は、現在日本国内で承認されている薬剤が1種類のみです。それが「エンレスト」（一般名：サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物）で、スイスのノバルティスファーマが開発し、国内では大塚製薬と共同で販売されています。

エンレストの剤形・規格は次のとおりです。

商品名	一般名	剤形・規格	対象
エンレスト錠50mg	サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物	錠剤 50mg	成人（慢性心不全）
エンレスト錠100mg	同上	錠剤 100mg	成人（慢性心不全・高血圧症）
エンレスト錠200mg	同上	錠剤 200mg	成人（慢性心不全・高血圧症）
エンレスト粒状錠小児用12.5mg	同上	粒状錠 12.5mg	1歳以上の小児（慢性心不全）
エンレスト粒状錠小児用31.25mg	同上	粒状錠 31.25mg	1歳以上の小児（慢性心不全）

2020年8月に慢性心不全（HFrEF）への適応で国内発売が開始されました。その後、高血圧症への適応追加（2021年9月）、さらに2024年2月には1歳以上の小児慢性心不全に対する適応が追加承認されました。これが、ARNIというカテゴリの全ラインナップです。

薬効分類番号は2149・2190に属し、心不全治療薬の中でも新規作用機序を持つ薬剤として位置づけられています。同じ降圧薬カテゴリのARB（アンジオテンシンII受容体拮抗薬）が2023年7月時点で国内7種類あることと比べると、ARNIは現状エンレスト1剤のみです。

成人の慢性心不全での用法・用量は、1回50mgを開始用量として1日2回服用し、忍容性（副作用に耐えられるか）が確認できた場合、2〜4週間の間隔で段階的に1回200mgまで増量します。高血圧症の場合は1回200mgを1日1回服用が標準です。

アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬の作用機序：2つの経路を同時に動かす仕組み

ARNIの最大の特徴は、「悪い負荷を抑える」「良い保護を強める」という2方向に同時に働く点です。これが従来のACE阻害薬やARB単独と根本的に異なる設計思想です。

エンレストは体内でサクビトリルとバルサルタンに解離します。バルサルタンはARBとして、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）を抑制します。血管収縮、体液貯留、心筋のリモデリング（心臓が変形・硬くなること）を引き起こすアンジオテンシンIIの作用をブロックするわけです。

一方、サクビトリルはエステラーゼという酵素によって活性体に変換され、ネプリライシン（NEP）を阻害します。ネプリライシンは「ナトリウム利尿ペプチド（ANP・BNP）」などの有益な生理活性ペプチドを分解する酵素です。これが阻害されると、ANP・BNPが血中に増加し、以下の保護作用が強化されます。

• 💧 利尿・ナトリウム排泄の促進（余分な水分・塩分を出す）




• 🔁 血管拡張（後負荷の軽減）




• 🫀 心筋の肥大・線維化の抑制（心臓のリモデリング防止）




• 📉 交感神経の抑制




• 🧂 アルドステロン分泌の抑制

つまり「RAAS抑制（悪い負荷を減らす）＋ナトリウム利尿ペプチド系増強（良い保護を増やす）」の二段構えです。これが原則です。

ARBやACE阻害薬は主に「RAAS抑制」だけに働きますが、エンレストはそれに加えて心保護系のホルモン経路も同時に底上げします。これが「単なる降圧薬ではなく、心臓を守る薬」と言われる理由です。

なお、過去にACE阻害薬とネプリライシン阻害薬を組み合わせた「オマパトリラート」という薬剤も開発されましたが、重篤な血管浮腫のリスクが高く実用化には至りませんでした。ARNIは、ネプリライシン阻害薬をACE阻害薬ではなくARBと組み合わせることで、このリスクを大幅に軽減した改良版と言える薬です。意外ですね。

霧島市立医師会医療センター 薬剤部DIニュース「アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）エンレスト錠について」（ARNI作用機序・心不全治療薬の分類一覧）

アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬と心不全治療：PARADIGM-HF試験の衝撃と「ファンタスティック4」

ARNIが心不全治療の中心に躍り出た背景には、2014年に発表された大規模臨床試験「PARADIGM-HF試験」があります。この試験の結果は、医療界に衝撃を与えました。

PARADIGM-HF試験は、NYHA II度以上かつ左室駆出率（LVEF）35%以下の心不全患者8,442名を対象に、エンレスト（ARNI）とACE阻害薬のエナラプリルを比較したものです。結果として、エンレスト群は心血管死または心不全入院の複合エンドポイントをハザード比0.80、つまり約20%有意に減少させました。死亡率・心不全再入院のいずれも有意なリスク低下を示したのです。

「エナラプリルを上回る生命予後改善を統計的有意差を持って示した薬剤は、エンレストが初めて」（大塚製薬プレスリリース、2020年）という事実が、この薬の臨床的重要性を端的に示しています。

この試験結果をもとに、現在の心不全ガイドラインでは左室収縮能が低下した心不全（HFrEF）に対して、以下の4剤を早期から組み合わせる治療法が推奨されています。

薬剤クラス	代表薬（商品名）	主な役割
ARNI（またはACE阻害薬/ARB）	エンレスト（サクビトリルバルサルタン）	RAASとNEPの同時抑制、心保護
β遮断薬	アーチスト（カルベジロール）など	交感神経抑制、心拍数低下、心保護
MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）	アルダクトンA（スピロノラクトン）など	アルドステロン拮抗、体液調節
SGLT2阻害薬	フォシーガ（ダパグリフロジン）など	心不全入院・死亡リスク低下

この4剤は「ファンタスティック4（Fantastic Four）」とも呼ばれ、2025年改訂の日本の心不全ガイドラインでも明記されています。これは使えそうですね。ARNIはこの中でRAAS系の「核」として位置づけられており、可能であれば早期から導入することが望ましいとされます。

ただし一点、重要な注意があります。HFpEF（左室駆出率が保たれた心不全、LVEF45%以上）への有効性は、PARAGON-HF試験において統計学的な有意差が示されませんでした。ARNIのエビデンスが確立されているのは、現時点ではあくまでもHFrEF（収縮機能が低下した心不全）です。

弓野大氏コラム「慢性心不全治療薬 アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）」（PARADIGM-HF・PIONEER-HF・PARAGON-HF各試験の詳細解説）

アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬の副作用と禁忌：見落としてはいけない「36時間ルール」

エンレストを安全に使うために、知っておくべき副作用と禁忌があります。ここが最も重要です。

主な副作用一覧

• 🩸 低血圧（立ちくらみ、倦怠感、冷や汗）：降圧作用が強い薬なので、特に導入期・増量期に注意が必要




• 😮 血管浮腫（顔・唇・舌・喉の腫れ）：頻度は低いが、起きると呼吸困難のリスクがある重大副作用




• ⚡ 高カリウム血症（手足のしびれ・麻痺、筋力低下）：腎機能が低下している患者では特に注意




• 🫘 腎機能障害（むくみ、尿量減少）：定期的な採血モニタリングが必要




• 💦 脱水（口渇、頭痛、ふらつき）




• 😮‍💨 咳：ARBにはACE阻害薬ほどの咳は少ないが、一部で出ることがある

最重要：ACE阻害薬との「36時間ルール」

エンレストには、ACE阻害薬（レニベース・エナラプリルなど）との完全な併用禁忌があります。これは血管浮腫の重篤リスクを高めるためです。

ACE阻害薬からエンレストへ切り替える際は、ACE阻害薬の最終投与から36時間以上あけてからエンレストを開始しなければなりません。逆に、エンレストをやめてACE阻害薬に戻す場合も、エンレストの最終投与から36時間後まで待つ必要があります。

この36時間という数字は、体内でブラジキニンが分解されるまでの時間に基づいています。ACE阻害薬はブラジキニンの分解を抑制し、ネプリライシン阻害薬もブラジキニン分解を抑制するため、両者が重なると血管浮腫のリスクが急増するのです。

ARBとの併用も推奨されていません。 エンレスト自体にARB成分（バルサルタン）が含まれているため、他のARBと重複して使うことには意味がなく、むしろリスクが増すためです。

禁忌となる患者

• ❌ 本剤の成分に過敏症の既往歴がある患者




• ❌ ACE阻害薬投与中またはACE阻害薬中止後36時間以内の患者




• ❌ 血管浮腫の既往歴がある患者（特発性血管浮腫など）




• ❌ 妊婦または妊娠している可能性のある女性（胎児への影響）




• ❌ 糖尿病患者でアリスキレン（レニン阻害薬）を投与中の患者

PARADIGM-HF試験において、エンレスト群での低血圧関連有害事象は全体の約37.8%（国内PARALLEL-HF試験より）に上りました。低血圧が起こりやすいのは「腎機能が悪い・NT-proBNPが高い・高齢者・もともと収縮期血圧が低い」患者です。これが条件です。そうした患者では特に、初回投与後から自宅での血圧記録を習慣化することが大切です。

グッドサイクルシステム「第67回 ARNIの血管浮腫はなぜ起こるの？」（36時間ルールの理由とブラジキニンとの関係を詳細解説）

アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬とBNP検査の落とし穴：モニタリングで知っておきたい独自の注意点

エンレストを使用している患者では、心不全管理に使うマーカーの「読み方」が変わります。これが意外と見落とされがちな落とし穴です。

通常、心不全のモニタリングにはBNP（脳性ナトリウム利尿ペプチド）が広く使われています。BNPは心臓に負担がかかると上昇するため、値が高ければ心不全が悪化していると判断するのが一般的です。ところが、エンレストを服用している間は話が違います。

エンレストに含まれるサクビトリルがネプリライシンを阻害すると、BNPの分解が抑制されます。その結果、心不全が改善していても、あるいは悪化していなくても、BNPが薬の作用だけで上昇してしまうのです。エンレスト投与開始後8〜10週目にかけてBNPが上昇するケースが報告されています。

つまり「BNPが上がった＝心不全が悪化した」とは限りません。

では何を指標にすればよいかというと、NT-proBNP（N末端プロBNP）です。NT-proBNPはネプリライシンによる分解を受けにくいため、エンレスト服用中でも心不全の状態を比較的正確に反映します。PIONEER-HF試験でも、エンレスト群でNT-proBNPが有意に低下したことが確認されています。

この情報は、患者さん本人も知っておく価値があります。エンレストを服用中に採血でBNPが高いと言われても、それだけで自己判断して薬を止めてしまうのは危険です。NT-proBNPや症状・体重の変化、浮腫の有無など、複数の情報を総合して医師が評価します。採血結果で疑問があれば、担当医に「NT-proBNPでも確認してもらえますか？」と聞いてみることが、正確な病態把握につながります。

また、エンレストを服用中は自宅での体重測定も重要な指標です。心不全では体液が貯まると体重が増加し、息切れや浮腫が出てきます。毎朝同じ時間・同じ条件で体重を測り、2〜3日で2kg以上増えた場合は早めに主治医や薬剤師に相談することが推奨されます。体重計1台が、心不全管理の大切なツールです。

弓野大氏コラム「慢性心不全治療薬 ARNI」（BNP上昇のメカニズムとNT-proBNPモニタリングの重要性について詳述）

アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬と他の心不全薬の比較：ACE阻害薬・ARBとの違いをわかりやすく整理

心不全・高血圧の治療薬には似た名前のものが多く、違いがわかりにくいですね。ARNI・ACE阻害薬・ARBの3つを整理すると、それぞれの立ち位置がクリアになります。

3クラスの比較

薬剤クラス	代表薬	主な作用機序	心不全エビデンス	主な注意点
ACE阻害薬	エナラプリル（レニベース）など	アンジオテンシンI→IIへの変換を阻害	HFrEFで確立（古くから）	空咳が出やすい。ARNIと36時間ルール
ARB	バルサルタン、カンデサルタンなど7種	アンジオテンシンIIのAT1受容体を直接ブロック	HFrEFで確立（ACEi不耐時に選択）	エンレストとの併用非推奨
ARNI	エンレスト（サクビトリルバルサルタン）	ARB作用＋ネプリライシン阻害（NEP）	HFrEFでACEiを上回るエビデンス	ACE阻害薬と36時間ルール、血圧低下

ACE阻害薬は「アンジオテンシンIがアンジオテンシンIIに変換される過程」を止める薬で、長年の心不全治療の標準薬でした。一方ARBは「アンジオテンシンIIが受容体に結合するのを直接ブロック」することで、ACE阻害薬で問題になる空咳が起きにくい利点があります。

ARNIはこのARBの役割に加えて、ネプリライシン阻害という全く異なる経路も同時にカバーします。ARB単独よりも収縮期血圧を平均5〜7mmHg追加で下げる効果があるとも報告されており（PARADIGM-HF試験副次解析より）、降圧効果も一段上です。

この点が「ならばARNIに全部置き換えればいいのでは？」という発想につながりますが、現実には費用の問題があります。ARNIは他の降圧薬と比較して薬価が高く、適切な管理体制（腎機能・電解質・血圧の定期モニタリング）が必要です。また、高血圧単独では保険適応の条件があるため、処方できるケースには一定の縛りがあります。

慢性心不全の患者で、すでにACE阻害薬やARBを服用していて効果が不十分な場合、あるいは心不全の再入院リスクが高い場合に、主治医からARNIへの切り替えを提案されることがあります。その際は「36時間ルール」を守った切り替え計画が立てられます。疑問があれば、処方医または薬剤師に遠慮なく確認することが大切です。

きだ内科クリニック「エンレスト（サクビトリル/バルサルタン）とは？ARNIのすごさと注意点」（ACE阻害薬・ARBとの比較、BNP・NT-proBNPの解釈、用法用量を詳しく解説）