NY-ESO-1抗原免疫がん治療ワクチン研究

NY-ESO-1抗原免疫がん治療メカニズム

NY-ESO-1（New York esophageal squamous cell carcinoma-1）抗原は、1997年にSCANプロジェクトによって食道扁平上皮癌から同定されたがん精巣（cancer/testis：CT）抗原の代表例です。この抗原は、正常組織では精巣に限局して発現する一方、食道がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、膀胱がん、メラノーマ（悪性黒色腫）、滑膜肉腫、多発性骨髄腫、頭頸部がんなど様々なタイプのがんで発現が認められています。
NY-ESO-1抗原の最大の特徴は、その強い免疫原性にあります。がん細胞表面でMHCクラスI分子によって提示されるこの抗原は、免疫特権部位に発現するため、免疫系にとって「非自己」として認識されやすく、強力な免疫応答を誘導することができます。実際に、NY-ESO-1を発現しているがん患者では、しばしば自然な抗体反応が観察され、CD4陽性T細胞およびCD8陽性T細胞の免疫応答も確認されています。
この強い免疫原性から、NY-ESO-1抗原はがん免疫療法の分野で魅力的なターゲットとして期待されており、がんワクチンとして有望な標的分子であると考えられています。特に、免疫原性が高くCTL（細胞傷害性Tリンパ球）もTh（ヘルパーT細胞）も誘導できる特性を持つことから、包括的な免疫応答を期待できる抗原として注目されています。

NY-ESO-1抗原の分子構造と発現特性

NY-ESO-1抗原は、180アミノ酸からなる分子量約18kDaのタンパク質で、がん精巣抗原ファミリーの一員として分類されています。この抗原の発現パターンには独特の特徴があり、健常成人では精巣の生殖細胞にのみ発現が認められますが、がん化に伴い様々な腫瘍組織で異所性発現を示すようになります。
がん種別の発現頻度を見ると、食道扁平上皮がんでは約30-50%、肺がんでは約20-30%、卵巣がんでは約40-50%、メラノーマでは約40-50%の症例で発現が確認されています。この発現率の違いは、がん種ごとの遺伝子発現調節メカニズムの違いや、腫瘍の分化度、エピジェネティックな変化などが影響していると考えられています。
特に興味深いのは、NY-ESO-1抗原の発現が腫瘍の進行度や予後と関連性を示すことです。一般的に、より進行した腫瘍や分化度の低い腫瘍で高い発現率が認められる傾向があり、このことは腫瘍の悪性度と免疫原性の関係を示唆する重要な知見となっています。

NY-ESO-1抗原に対する免疫応答メカニズム

NY-ESO-1抗原に対する免疫応答は、体液性免疫と細胞性免疫の両方を含む包括的なメカニズムで展開されます。体液性免疫応答では、B細胞がNY-ESO-1抗原を認識して特異的なIgG抗体を産生し、この抗体は血清中で検出可能となります。健常者での抗NY-ESO-1抗体陽性率は1-2%程度であるのに対し、食道扁平上皮がん患者では約31%と有意に高い陽性率を示すことが報告されています。
細胞性免疫応答においては、CD8陽性T細胞（細胞傷害性Tリンパ球）とCD4陽性T細胞（ヘルパーT細胞）の両方が活性化されます。CD8陽性T細胞は、HLA-A02:01やHLA-A02:06などの特定のHLA分子によって提示されるNY-ESO-1由来ペプチドを認識し、がん細胞に対する直接的な細胞傷害活性を発揮します。
一方、CD4陽性T細胞は、HLAクラスII分子によって提示されるNY-ESO-1ペプチドを認識し、サイトカインの産生やCD8陽性T細胞の活性化支援を行います。特に、IL-2、IFN-γ、TNF-αなどのTh1型サイトカインの産生により、抗腫瘍免疫応答が増強されることが知られています。
興味深いことに、NY-ESO-1抗原に対する免疫応答の強さは腫瘍の臨床経過と密接に関連しています。岡山大学の研究では、胸膜転移の自然退縮を示した肺がん患者において、強いIgG抗体反応とCD4・CD8T細胞の免疫応答が観察されました。しかし、3年後の腫瘍再発時には、これらの免疫応答が著しく低下し、制御性T細胞（Treg）の増加が確認されたことから、腫瘍の再発と免疫応答の減弱には密接な関係があることが示唆されています。

NY-ESO-1抗原ワクチン療法の臨床応用

NY-ESO-1抗原を用いたワクチン療法は、がん免疫治療の有力な選択肢として積極的に研究開発が進められています。現在、複数のワクチン製剤が臨床試験段階にあり、それぞれ異なるアプローチで免疫応答の誘導を図っています。
代表的なワクチン製剤の一つが、CHP-NY-ESO-1です。これは、NY-ESO-1タンパク質をコレステリル・プルラン（疎水化多糖）の中に取り込ませた複合体で、日本の株式会社イミュノフロンティアで開発されました。CHPナノ粒子は抗原デリバリーシステムとして機能し、樹状細胞への効率的な抗原提示を可能にします。
食道がんを対象としたCHP-NY-ESO-1の医師主導治験では、術後患者に対して200μg/回の投与を2週間隔で6回、その後4週間隔で9回実施する治療プロトコルが採用されています。この治験では、NY-ESO-1抗原発現陽性の患者を対象に、無再発生存期間および全生存期間の延長効果を評価しており、全14施設で順調に進行しています。
また、前立腺がんを対象とした臨床研究では、CHP-NY-ESO-1ワクチンとMIS416（免疫アジュバント）を併用することにより、ワクチンの免疫反応を高める試みが行われています。MIS416は、ニュージーランドのInnate Therapeutics社で開発された免疫調節剤で、自然免疫系を活性化してワクチンの効果を増強する作用が期待されています。
メラノーマ患者を対象とした研究では、CHP-NY-ESO-1ワクチン接種後に、NY-ESO-1に対する特異的な体液性免疫応答と細胞性免疫応答の両方が誘導されることが確認されています。しかし、同時に制御性T細胞や免疫抑制性マクロファージの腫瘍局所への浸潤も観察されており、免疫逃避メカニズムの克服が重要な課題となっています。

NY-ESO-1抗原TCR遺伝子治療の革新的アプローチ

NY-ESO-1抗原を標的とするT細胞受容体（TCR）遺伝子治療は、がん免疫治療の最前線で注目される革新的なアプローチです。この治療法は、患者から採取したT細胞に、NY-ESO-1抗原を特異的に認識するTCR遺伝子を体外で導入し、培養によって増殖させた後に患者に輸注する手法です。
タカラバイオ株式会社が開発するsiTCR®技術は、この分野での重要な技術革新の一つです。siTCR®では、内因性TCRの発現を抑制しながら、目的とするTCRを効率的に発現させることができるため、移植片対宿主病（GVHD）のリスクを低減しつつ、高い抗腫瘍効果を期待できます。
多発性骨髄腫を対象とした第I/II相試験では、NY-ESO-1特異的TCRを導入したT細胞の安全性と有効性が評価されました。この試験では、抗原陽性の多発性骨髄腫患者20人が自家幹細胞移植の2日後に平均2.4×10⁹個の改変T細胞の投与を受け、80%の患者で有望な臨床応答が認められ、中央値で19.1か月という無増悪生存期間が達成されました。
特に興味深いのは、投与されたT細胞が骨髄に移行して長期間持続し、細胞傷害性の表現型を示したことです。血中での改変T細胞の持続性は骨髄NY-ESO-1レベルと逆相関していたことから、治療効果の予測因子として重要な知見が得られています。
現在、滑膜肉腫を対象とした多施設共同第I/II相治験も進行中で、再発難治性の固形がん患者のうち、HLA-A02:01またはHLA-A02:06陽性かつ腫瘍細胞にNY-ESO-1抗原を発現している患者を対象に、TCR遺伝子導入Tリンパ球の安全性と血中動態、臨床効果が評価されています。

NY-ESO-1抗原免疫治療における制御性T細胞の影響と対策

NY-ESO-1抗原に対する免疫治療において、制御性T細胞（Treg）の存在は治療効果を制限する重要な因子として認識されています。Tregは免疫応答を抑制する機能を持つT細胞のサブセットで、Foxp3転写因子を発現し、CD25を高発現することで特徴付けられます。
岡山大学の研究チームが報告した症例では、NY-ESO-1発現肺がん患者の胸膜転移が一時的に自然退縮した際、強いNY-ESO-1特異的免疫応答が観察されました。しかし、3年後の腫瘍再発時には、抗NY-ESO-1免疫応答が著しく低下し、同時にCD25強陽性Foxp3陽性のTreg細胞の増加が確認されました。このことから、腫瘍の再発にはTregによる免疫応答の抑制が関与していることが強く示唆されています。
がん微小環境においては、腫瘍細胞や腫瘍関連マクロファージから分泌されるTGF-β、IL-10、IL-35などの免疫抑制性サイトカインがTregの分化・増殖を促進します。また、PD-1/PD-L1経路やCTLA-4/CD80・CD86経路などの免疫チェックポイント分子もTregの機能を増強し、効果的なNY-ESO-1特異的免疫応答を阻害する要因となっています。

この問題に対する対策として、複数のアプローチが検討されています。まず、免疫チェックポイント阻害剤との併用療法により、Tregの抑制機能を軽減する試みが行われています。また、Treg特異的に作用する低用量シクロホスファミドの前投与により、Tregを選択的に除去してからNY-ESO-1ワクチンを投与する戦略も検討されています。

さらに、CAR-T細胞療法の技術を応用して、TregをターゲットとするCAR-T細胞の開発も進められており、NY-ESO-1免疫治療の効果を最大化するための包括的なアプローチが模索されています。これらの戦略により、NY-ESO-1抗原免疫治療の臨床効果の向上が期待されています。

NY-ESO-1抗原ががん免疫治療における有望なフロンティアであることを示す最新の総説論文
関西にあるクリニックでのNY-ESO-1を用いた樹状細胞ワクチン療法の実際の臨床応用について詳しく説明
タカラバイオのsiTCR技術を用いたNY-ESO-1標的遺伝子治療の開発状況と作用機序