トリメトプリム副作用 症状と対策法
トリメトプリムの副作用症状から重篤な血液障害まで、医療従事者が知るべき臨床情報を網羅的に解説。適切な服薬指導と早期発見のポイントは？
トリメトプリム（ST合剤）の副作用は多岐にわたり、頻度の高いものから重篤なものまで存在します 。最も頻度の高い副作用は皮膚症状で、発疹やそう痒感が0.1～5%の患者に見られます 。これらの皮膚症状は軽微なものから中毒性表皮壊死症（TEN）やスティーブンス・ジョンソン症候群といった重篤な症状まで様々です 。
参考）https://www.min-iren.gr.jp/news-press/news/20180216_34247.html
消化器症状も頻繁に報告されており、食欲不振、悪心・嘔吐、下痢、腹痛、胃不快感が主要な症状です 。これらの症状の発現頻度は3～8%とされており、嘔吐や下痢症状が主な症状として挙げられています 。
参考）https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00070053
その他の一般的な副作用として、頭痛、発熱・熱感、めまい・ふらつき感などの神経系症状があります 。これらの症状は日常的な体調不良と見分けがつきにくいため、薬剤服用歴を慎重に確認することが重要です。
参考）https://www.rad-ar.or.jp/siori/search/result?n=16931
重篤な副作用の早期発見には、血液障害と皮膚障害の初期症状を見逃さないことが重要です。血液障害として再生不良性貧血、溶血性貧血、巨赤芽球性貧血、汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少症が挙げられ、これらは頻度不明とされているものの重篤な転帰をとり得ます 。
参考）https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00070053.pdf
血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）や溶血性尿毒症症候群（HUS）といった血栓性微小血管症も報告されています 。TTPの主徴は血小板減少、破砕赤血球の出現を認める溶血性貧血、精神神経症状、発熱、腎機能障害です。HUSでは血小板減少、破砕赤血球の出現を認める溶血性貧血、急性腎障害が特徴的です 。
参考）https://assets.di.m3.com/pdfs/00003098.pdf
民医連の副作用モニターデータによると、皮膚障害は20件のうち13件が投与1～2日目で発症しており、投与初日から厳重な監視が必要です 。血液検査では白血球減少4件、血小板減少3件が報告され、多くは5～14日目の採血で確認されています 。
トリメトプリムによる血液障害のメカニズムは、主に葉酸代謝阻害に起因します。トリメトプリムは葉酸代謝酵素のジヒドロ葉酸レダクターゼ（DHFR）を阻害し、ジヒドロ葉酸からテトラヒドロ葉酸への変換を妨げます 。その結果、チミンやプリン塩基の合成が阻害され、DNA合成が阻害されることで細菌の増殖を抑制しますが、同時に正常な細胞の造血機能にも影響を与える可能性があります 。
参考）https://www.nite.go.jp/mifup/note/view/95
葉酸欠乏や代謝異常のある患者では、巨赤芽球性貧血のリスクが特に高まります。胃摘出術を受けた患者、他の葉酸代謝拮抗剤を投与されている患者、分娩後、先天性葉酸代謝異常症などの患者では、葉酸欠乏を悪化させる可能性があります 。
メトトレキサートやピリメタミンといった他の葉酸代謝阻害薬との併用では、作用の増強により汎血球減少等の血液障害リスクが増大します 。これらの相互作用は、両薬剤が共に葉酸代謝阻害作用を有するためと考えられています。
トリメトプリムによる腎障害の予防には、まず投与前の腎機能評価が不可欠です。クレアチニンクリアランスを指標とした用量調節が必要で、Ccr 30mL/min以下では通常の1/2量、Ccr 15mL/min未満では投与しないことが望ましいとされています 。
トリメトプリムは近位尿細管の有機カチオントランスポーター（OCT）を阻害し、クレアチニンの分泌を阻害するため血清クレアチニン値が上昇することがあります 。これは薬物による腎機能障害とは無関係な現象ですが、見かけ上の腎機能悪化として評価される可能性があります 。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/yakushi/133/5/133_12-00273/_pdf
電解質異常、特に高カリウム血症と低ナトリウム血症の予防も重要です。トリメトプリムは遠位尿細管のNa+/K+-ATPaseを阻害し、これらの電解質異常を引き起こします 。ACE阻害剤、ARB、カリウム保持性利尿剤との併用時は特に注意が必要で、定期的な電解質モニタリングが推奨されます 。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjnp/9/3/9_363/_article/-char/ja/
トリメトプリムは肝代謝酵素CYP2C8を阻害するため、多くの薬物相互作用を示します 。特にハイリスク薬剤との相互作用には注意が必要で、ワルファリンとの併用では出血リスクが増大し、スルホニルウレア系経口糖尿病用薬では低血糖症状が増強される可能性があります 。
レパグリニドとの併用では、CYP2C8阻害により血中濃度が上昇することが報告されています 。フェニトインでは作用増強により中毒症状のリスクがあり、ジゴキシンでは尿細管分泌阻害により血中濃度が上昇します 。
特に注意すべき相互作用として、ACE阻害剤、ARB、スピロノラクトンなどとの併用による高カリウム血症があります 。実際の症例では、ANCA関連血管炎患者がスピロノラクトンとの併用により重篤な副作用を発症した報告があります 。薬剤師は処方監査時にこれらの相互作用を十分にチェックする必要があります。
定期的な血液検査による監視と、患者・家族への十分な説明による早期症状の報告体制確立が、安全な薬物治療の基盤となります。