腫瘍関連マクロファージM2が免疫療法の効果を左右する理由

腫瘍関連マクロファージM2の分極化と治療標的への最新知見

M2型マクロファージを抑制すれば免疫チェックポイント阻害薬の奏効率が最大で約2倍に向上する可能性があります。

腫瘍関連マクロファージM2の定義と腫瘍微小環境における役割

腫瘍関連マクロファージ（Tumor-Associated Macrophages：TAM）は、腫瘍微小環境（TME）に浸潤する主要な免疫細胞の一群です。マクロファージは大きく分けてM1型（古典的活性化型）とM2型（代替活性化型）という2つの表現型に分極化します。腫瘍組織内では、腫瘍由来のサイトカインや低酸素環境によってM2型への分極化が優位に進みやすいことが知られています。

M1型マクロファージはIFN-γやLPSによって活性化され、TNF-α・IL-12・IL-6などの炎症性サイトカインを産生し、抗腫瘍免疫を促進します。一方でM2型はIL-4・IL-13・IL-10などによって誘導され、IL-10やTGF-βを産生することで免疫抑制的に機能します。つまり、同じマクロファージでも役割がまったく逆です。

固形腫瘍内のTAMのうち、M2型が占める割合は腫瘍の種類によって異なりますが、一部の研究では全TAMの50〜80%以上がM2様の表現型を示すことが報告されています。乳がん・膵臓がん・肝細胞がんなどの浸潤性の高い腫瘍では、特にM2型TAMの浸潤度が高く、予後不良との相関が複数の臨床研究で示されています。これは重要な事実です。

M2型TAMは具体的に以下のような多角的な機能を通じて腫瘍増殖を支援します。

• 🛡️ 免疫抑制：IL-10・TGF-βの分泌によりCD8⁺T細胞やNK細胞の機能を抑制する




• 🩸 血管新生促進：VEGFやMMP（マトリックスメタロプロテアーゼ）を産生し腫瘍への栄養供給路を形成する




• 🔗 転移促進：ECM（細胞外基質）のリモデリングを通じて腫瘍細胞の浸潤・転移を容易にする




• 🔇 PD-L1発現誘導：腫瘍細胞へのPD-L1発現を誘導し、T細胞のアポトーシスを促す

M2型TAMは腫瘍に「見方」になる細胞です。これらのメカニズムを理解することは、なぜ単なる免疫チェックポイント阻害薬だけでは効果が限定的になる患者が存在するかを説明する上でも非常に重要です。

参考リンク（TAMの腫瘍微小環境における役割と分類に関する詳細：日本癌学会等の解説ページ）。

腫瘍関連マクロファージM2の分極化メカニズムと主要なシグナル経路

M2型TAMへの分極化は、腫瘍細胞と周囲の間質細胞が産生する複数のシグナル分子によって精緻に制御されています。なかでも中心的な役割を担うのがCSF1（Colony-Stimulating Factor 1）です。CSF1はCSF1R（CSF1受容体）を介してマクロファージの生存・増殖・M2分極を促進します。

腫瘍細胞はCSF1を高発現することで、末梢血単球を腫瘍組織内に誘引し、M2型へと誘導します。このCSF1/CSF1R軸の活性化は、乳がん・卵巣がん・前立腺がんをはじめ多くの固形腫瘍で確認されており、CSF1Rを標的にした阻害薬（例：Pexidartinib）の開発につながっています。分極化のシグナルは多岐にわたります。

主要な分極化シグナルをまとめると以下のとおりです。

• 🔬 IL-4 / IL-13：2型ヘルパーT細胞（Th2）由来のサイトカインで、STAT6経路を活性化しM2マーカー（CD206、CD163、Arg-1）の発現を誘導する




• 🔬 IL-10：腫瘍細胞・制御性T細胞（Treg）由来で、STAT3を活性化し免疫抑制的表現型を強化する




• 🔬 TGF-β：腫瘍由来の強力な免疫抑制因子で、マクロファージのM2分極とともにT細胞抑制を直接誘導する




• 🔬 低酸素状態（Hypoxia）：腫瘍内部のO₂分圧低下（1〜2%以下）によりHIF-1α/HIF-2αが活性化し、VEGF産生・M2関連遺伝子発現を促す




• 🔬 乳酸（Lactate）：腫瘍のワールブルグ効果によって産生される乳酸が、GPR132受容体を介してM2分極を促進することが近年明らかにされている

乳酸によるM2誘導は比較的新しい知見です。この発見は、腫瘍の代謝的特性が免疫環境を直接操作していることを示しており、グルコース代謝阻害との組み合わせ療法への応用が研究されています。

STAT6やSTAT3などの転写因子は、これらのシグナルを統合するハブとして機能します。これらを標的にした低分子阻害薬の開発も進んでおり、選択的STAT3阻害薬やSTAT6阻害薬が前臨床試験で抗腫瘍効果を示しています。分極化の経路を知ることが介入ポイントを知ることです。

腫瘍関連マクロファージM2の主要マーカーと臨床的な評価方法

臨床現場や研究において、M2型TAMを同定するためにはいくつかの細胞表面マーカーや分泌因子が用いられます。代表的なものとしてCD163・CD206（マンノース受容体）・CD204・Arg-1（アルギナーゼ-1）があり、免疫染色やフローサイトメトリーによる定量が標準的な方法となっています。

臨床研究においてCD163は特に汎用されるM2型TAMのマーカーです。CD163陽性TAMの腫瘍内浸潤密度が高い患者では、複数のがん種（肝細胞がん・大腸がん・非小細胞肺がんなど）において全生存期間（OS）や無増悪生存期間（PFS）が有意に短縮することが報告されています。実臨床への応用が期待されます。

マーカー	局在	機能的意義	臨床的活用
CD163	細胞表面	スカベンジャー受容体、IL-10産生関連	IHCによる予後予測マーカー
CD206	細胞表面	マンノース受容体、貪食・免疫調節	フローサイトメトリー・IHCで使用
Arg-1	細胞内	アルギニン代謝→T細胞増殖抑制	腫瘍切除標本での発現解析
PD-L1（CD274）	細胞表面	T細胞チェックポイント抑制	免疫チェックポイント治療の効果予測

ただし、M1/M2という二分類は実際には連続的なスペクトラムであり、「純粋なM2型」が存在するわけではないことに注意が必要です。腫瘍微小環境では混合的な表現型を示す細胞が多く、単一のマーカーだけで機能を断定することは難しいです。複数マーカーの組み合わせが原則です。

近年では単一細胞RNAシークエンシング（scRNA-seq）技術の進歩により、TAMのヘテロジェニティが詳細に解析されるようになっています。2022年以降の研究では、腫瘍内のTAMを5〜10以上のサブクラスターに分類でき、各クラスターが異なる治療感受性を持つことが示されており、バイオマーカー開発に新たな方向性をもたらしています。

腫瘍関連マクロファージM2を標的にした治療戦略と臨床試験の現状

M2型TAMを直接標的にする治療戦略は、大きく「①TAMの枯渇（Depletion）」「②再分極化（Reprogramming）」「③腫瘍への移行阻害」という3つのアプローチに分類されます。これが核心的な治療設計です。

最も研究が進んでいるのはCSF1R阻害による枯渇戦略です。CSF1Rは多くのM2型TAMに高発現しており、これを阻害するとTAMの腫瘍内浸潤が減少します。Pexidartinib（PLX3397）は腱滑膜巨細胞腫に対してFDA承認を取得しており、固形腫瘍に対する試験も継続中です。ただし、単剤では腫瘍縮小効果が限定的であるため、現在は抗PD-1抗体との併用試験（PhaseⅡ）が複数進行中です。

再分極化戦略では、M2→M1への転換を促すことで腫瘍免疫の「攻撃側」を増強します。

• 🔁 CD40アゴニスト抗体：マクロファージをM1様に活性化し、T細胞依存性の抗腫瘍応答を増強する。膵臓がんでの第Ⅰ/Ⅱ相試験でgemcitabineとの併用効果が確認されている




• 🔁 TLR（Toll-like受容体）アゴニスト：TLR7/8アゴニスト（例：resiquimod）がM1活性化を誘導し、腫瘍内T細胞浸潤を増加させる




• 🔁 PI3Kγ阻害薬：PI3Kγ（p110γ）はTAMのM2分極に関与しており、その阻害がM1関連遺伝子の発現を促進する。IPI-549が臨床試験段階にある




• 🔁 抗IL-10抗体・抗TGF-β抗体：M2分極を誘導するサイトカイン自体を中和する戦略で、他の免疫療法との組み合わせが検討されている

これは使えそうです。移行阻害アプローチとしては、CCL2/CCR2軸を遮断する戦略があります。腫瘍はCCL2を分泌して単球を誘引するため、CCR2拮抗薬（例：BMS-813160）が腫瘍内のTAM前駆体の流入を阻害します。膵臓がんや肝転移を有する大腸がんでの試験が進行中です。

参考リンク（TAMを標的にした治療戦略と臨床試験情報）。

腫瘍関連マクロファージM2と免疫チェックポイント阻害薬の相互作用：見落とされがちな耐性機序

免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）に対する「原発性耐性」の一因として、M2型TAMの役割が近年急速に注目されています。この視点は臨床的に重要です。PD-1/PD-L1阻害薬の奏効率は固形腫瘍全体では20〜40%程度にとどまることが多く、その耐性機序の解明が世界中で進んでいます。

M2型TAMがICIsの効果を減弱させる主な機序は以下のとおりです。

• 🔒 PD-L1の「分散化」：腫瘍細胞だけでなくTAMもPD-L1を高発現し、抗PD-L1抗体の標的が分散されることでT細胞抑制が持続する




• 🔒 TIM-3・LAG-3の誘導：M2型TAMはIL-10産生を介してT細胞上のTIM-3・LAG-3発現を上昇させ、PD-1非依存的な疲弊を引き起こす




• 🔒 VEGF産生による血管バリア：M2型TAMが産生するVEGFは異常血管を形成し、T細胞の腫瘍内浸潤を物理的に妨げる




• 🔒 Arg-1によるT細胞増殖抑制：アルギニンを枯渇させることでCD8⁺T細胞の増殖シグナルを遮断する

この相互作用は、ICI単剤療法で効果が得られなかった患者において、腫瘍生検のTAM浸潤状態を再評価する重要性を示しています。実際に、2023年に発表されたNature Cancer誌掲載の研究では、抗PD-1抗体治療後に耐性を示した非小細胞肺がん患者の約63%において、治療後の腫瘍組織でM2型TAMの有意な増加が確認されています。これは見逃せない数字です。

このことは「ICI耐性＝T細胞の問題」という従来の単純な解釈を見直す必要性を示しており、TAMの制御を組み込んだ複合免疫療法の設計が今後の標準戦略になる可能性があります。ICI耐性の評価にTAM解析を加えることが条件です。

参考リンク（免疫チェックポイント阻害薬耐性とTAMの関係を解説した国内資料）。
国立がん研究センター：腫瘍免疫と治療耐性に関するプレスリリース・研究報告

また、見落とされがちな点として、化学療法後にM2型TAMが逆説的に増加する現象があります。シスプラチンやオキサリプラチンなどの白金製剤は腫瘍細胞死を誘導する一方で、死細胞由来のDAMP（Danger-Associated Molecular Pattern）がマクロファージを活性化し、一部がM2方向へ分極することが動物実験で示されています。意外ですね。このことは「化学療法＋免疫療法の逐次投与」の順序設計においても重要な示唆を与えており、どちらを先に行うかが腫瘍内TAMの状態を大きく変える可能性があります。

まとめ：

腫瘍関連マクロファージM2は、腫瘍微小環境において免疫抑制・血管新生・転移促進という多層的な役割を担う重要な治療標的です。CSF1R阻害・CD40アゴニスト・PI3Kγ阻害などの複数のアプローチが臨床段階に進んでおり、特に免疫チェックポイント阻害薬との併用戦略に大きな期待が寄せられています。

M2型TAMへの理解を深めることは、既存の免疫療法が効果を発揮できていない患者の耐性機序を解釈し、次の治療戦略を設計するための不可欠な基盤となります。腫瘍免疫の「黒幕」であるM2型TAMを制御することが、がん免疫療法の次なるブレークスルーになると考えられています。