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血管新生のメカニズムと疾患治療への応用戦略
血管新生は様々な生理的・病理的過程において重要な役割を担っています。本記事では分子制御機構から臨床応用まで最新の知見を解説します。この知識をどのように医療現場で活かすことができるでしょうか？
血管新生（angiogenesis）は、既存の血管から新たな血管が形成される生理的プロセスです。このプロセスは単なる血管の伸長ではなく、高度に制御された複雑な分子カスケードによって調節されています。
血管新生の開始には、まず血管壁細胞（ペリサイト）の離脱が必要です。通常、アンジオポエチン1（Ang1）が内皮細胞上のTie2受容体を活性化して内皮細胞と壁細胞の接着を維持していますが、血管新生の開始時には内皮細胞からAng2が放出され、Tie2を一時的に不活性化することで壁細胞が離脱します。
血管新生の核心となるのはVEGF（血管内皮増殖因子）ファミリーです。VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-Dなど複数のアイソフォームが存在し、それぞれ異なる役割を持ちます。特にVEGF-Aは血管新生の主要なメディエーターとして機能します。
VEGF-Aは選択的スプライシングにより、121、165、189、206アミノ酸長の4つの主要アイソフォームが産生され、これらはヘパラン硫酸プロテオグリカン（HSPG）への親和性が異なります。自由拡散型VEGF-AとHSPG結合型VEGF-Aのバランスにより形成される勾配が、血管新生の方向性を決定します。
最近の研究では、従来考えられていたよりも血管新生の制御機構が複雑であることが明らかになっています。例えば、国立循環器病研究センターの研究グループは、先導細胞（tip cell）だけでなく、それに続くフォロワー細胞でもVEGF受容体が活性化していることをCa2+イメージングにより実証しました。
血管新生において、内皮細胞は異なる表現型を示し、それぞれが特徴的な役割を担います。最も重要な細胞タイプは以下の3つです。
Tip細胞とStalk細胞の分化は、Notchシグナル伝達経路によって精密に制御されています。VEGF-Aの刺激を受けた内皮細胞のうち、Delta-like ligand 4（Dll4）の発現が高まった細胞がTip細胞となります。このTip細胞は周囲の内皮細胞のNotch受容体を活性化し、それらの細胞でのVEGF受容体2（VEGFR-2）やニューロピリン-1の発現を抑制します。これにより、周囲の細胞はVEGF-Aへの応答性が低下し、Stalk細胞へと分化します。
興味深いことに、Tip細胞とStalk細胞の役割は固定されたものではなく、動的に入れ替わることが最新の研究で明らかになっています。これは「細胞競合」と呼ばれる現象で、最もVEGF勾配を感知するのに適した位置にある細胞がTip細胞としての性質を獲得し、その役割を担うようになります。
血管新生は生理的プロセスとして重要ですが、その制御機構の破綻は様々な疾患の病態形成に関与します。
がんにおいては、固形腫瘍が一定のサイズ（2-3mm程度）に達すると、内部が低酸素状態となり、低酸素誘導因子（HIF）を介してVEGFの発現が亢進します。これにより、腫瘍血管新生が誘導され、腫瘍の増殖と転移を促進します。腫瘍血管は正常血管と異なり、構造的に異常で漏出しやすく、血流も不均一であるという特徴があります。
虚血性疾患（心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞症など）では、閉塞した血管の下流域で組織が虚血状態となります。この状況下では、血管新生が側副血行路の形成を促進し、虚血組織への血流を回復させる保護的役割を果たします。2022年の研究では、創傷治癒時の血管新生において、血流の下流側で損傷を受けた血管からのみ新しい血管が伸長し、上流側では心臓のポンプ機能が生み出す内腔圧により血管新生が抑制されるという興味深い現象が報告されています。
炎症性疾患（関節リウマチ、乾癬など）では、炎症性サイトカインがVEGFの発現を誘導し、病的な血管新生を促進します。これにより、炎症部位への免疫細胞の浸潤が増加し、炎症反応が持続・増強されます。
眼疾患、特に糖尿病網膜症や加齢黄斑変性症では、病的血管新生が視力低下の主因となります。網膜の虚血によりVEGFの発現が亢進し、異常な血管新生が誘導されます。これらの新生血管は脆弱で漏出しやすく、黄斑浮腫や出血を引き起こします。
動脈硬化においても血管新生は重要な役割を果たしています。動脈硬化プラーク内では新生血管の形成が観察され、これらはプラークの成長や不安定化に寄与します。新生血管は構造的に脆弱で、出血を起こしやすく、これがプラーク内出血やプラーク破綻を引き起こし、急性心筋梗塞や脳卒中などの重篤な事象につながる可能性があります。
血管新生を標的とした治療アプローチは、その臨床的意義により大きく二つの方向性に分かれます：血管新生を抑制する戦略と促進する戦略です。
血管新生抑制療法の代表例は抗VEGF療法です。ベバシズマブ（アバスチン®）はヒト化抗VEGF-A抗体で、大腸がん、肺がん、乳がん、腎細胞がんなどの治療に使用されています。また、ラニビズマブ（ルセンティス®）やアフリベルセプト（アイリーア®）などは加齢黄斑変性症や糖尿病網膜症の治療に用いられています。
マルチキナーゼ阻害剤（スニチニブ、ソラフェニブなど）も血管新生抑制薬として様々ながん種に対して使用されています。これらはVEGF受容体だけでなく、血小板由来増殖因子（PDGF）受容体や線維芽細胞増殖因子（FGF）受容体など複数のキナーゼを阻害することで、腫瘍血管新生を抑制します。
血管新生促進療法は主に虚血性疾患に対して研究されています。心筋梗塞後の心筋再生や閉塞性動脈硬化症の治療を目的として、VEGF遺伝子治療や蛋白質治療が臨床試験で検討されています。しかし、単一の因子による治療では効果が限定的であることから、複数の血管新生因子の併用や、それらの制御的放出を可能にするドラッグデリバリーシステムの開発が進められています。
また、最近では幹細胞療法も注目されています。骨髄由来間葉系幹細胞や脂肪組織由来幹細胞は、血管新生促進因子を分泌するだけでなく、血管内皮細胞や平滑筋細胞に分化する能力も持ち、虚血組織の血管再生に寄与する可能性があります。
治療効果を高めるためには、血管新生の複雑な制御機構を踏まえた精密医療が重要です。例えば、腫瘍の種類やステージによって最適な抗血管新生薬が異なることや、併用療法の有効性を考慮する必要があります。また、血管新生抑制療法には耐性獲得の問題があり、その克服のための研究も進められています。
血管新生研究は大きく進展してきましたが、依然として多くの未解明課題が残されています。特に注目すべき課題の一つが血流力学的因子（メカニカルストレス）の血管新生への影響です。
最近の研究では、血流による剪断応力（シアストレス）や内腔圧などの機械的刺激が、血管新生を制御する重要な因子であることが明らかになっています。2022年に発表された宮崎大学と日本医科大学のグループの研究では、ゼブラフィッシュを用いた生体イメージングと微小流体デバイスによる実験から、創傷治癒過程における血管新生が血流方向に依存することが示されました。具体的には、血流の下流側の損傷血管からのみ新しい血管が伸長し、上流側では心臓のポンプ機能による内腔圧が血管新生を抑制するというメカニズムが明らかにされました。
この知見は、効果的な血管再生療法を開発する上で重要な示唆を与えます。従来の血管新生治療は主に生化学的因子（VEGF等）に焦点を当ててきましたが、今後は血流パターンや機械的刺激の制御を組み合わせたアプローチが有効かもしれません。
また、血管新生におけるエピジェネティック制御やマイクロRNA（miRNA）の役割も注目されています。特にmiR-126は血管形成に不可欠であり、その欠損は血管形成障害や胚性致死を引き起こすことが示されています。これらの分子が血管新生の時間的・空間的制御にどのように関与しているのか、さらなる研究が期待されます。
さらに、病的血管新生と生理的血管新生の違いも重要な研究課題です。両者は多くのシグナル伝達経路を共有しますが、病的血管新生では血管成熟が不十分で、組織への十分な血液供給が達成された後も血管成長が止まらないという特徴があります。この違いを分子レベルで理解し、正常な血管構造と機能を持つ血管の形成を促進する方法を開発することが、より効果的な治療法の確立につながるでしょう。
血管新生のメカニズム解明は基礎研究の域を超え、再生医療、がん治療、抗加齢医学など広範な医療分野に応用可能な知見をもたらします。今後は単一因子への介入だけでなく、血管新生の複雑なネットワークを総合的に理解し制御する治療戦略の開発が進むことで、様々な疾患に対する革新的治療法が生み出されることが期待されます。
血管新生と維持機構の分子メカニズムに関する国立循環器病研究センターの最新研究
創傷治癒における血流による血管新生制御の最新研究（Nature Communications掲載論文）