MEK阻害薬一覧｜種類・適応・副作用を医療従事者向けに解説

MEK阻害薬を一覧で整理｜適応・副作用・耐性まで解説

MEK阻害薬を「BRAF変異がある患者だけに使う薬」と思い込んでいると、KRAS変異や小児神経線維腫症1型への適応を見逃して治療選択肢を狭めてしまいます。

MEK阻害薬 3つのポイント

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国内承認薬は現在2剤

トラメチニブ（メキニスト®）とビニメチニブ（メクトビ®）が日本で承認済み。いずれもBRAF阻害薬との併用が原則です。

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眼障害は特有の副作用

MEK網膜症・網膜静脈閉塞・漿液性網膜剥離など眼科的副作用が頻出。定期的な眼科検査が必須です。

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耐性が生じても次の手がある

ERK再活性化などの耐性機序が明らかになりつつあり、次世代の併用戦略が研究されています。

このページの目次

MEK阻害薬を一覧で整理｜適応・副作用・耐性まで解説

MEK阻害薬の一覧と国内承認状況：トラメチニブ・ビニメチニブを比較

MEK（Mitogen-activated protein kinase kinase）はRAS–RAF–MEK–ERKというMAPK経路の中継点であり、細胞増殖・生存シグナルを下流に伝える重要なキナーゼです。 MEK阻害薬はBRAFの下流のMEKを直接阻害するため、BRAF変異だけでなくKRAS変異・MAP2K1変異にも対応できる可能性を持っています。 credentials(https://credentials.jp/2022-01/special/)

国内で承認されているMEK阻害薬は2剤です。

一般名	商品名	メーカー	薬価（1錠）	主な適応	併用BRAF阻害薬
トラメチニブジメチルスルホキシド付加物	メキニスト®錠 0.5mg / 2mg	ノバルティスファーマ	0.5mg：約8,518円	BRAF V600変異陽性悪性黒色腫、NSCLC、固形腫瘍（小児含む）、低悪性度神経膠腫	ダブラフェニブ（タフィンラー®）
ビニメチニブ	メクトビ®錠 15mg	小野薬品工業	記載あり	BRAF V600変異陽性悪性黒色腫	エンコラフェニブ（ビラフトビ®）

トラメチニブは2013年に米国でfirst-in-classのMEK阻害薬として承認され、日本では2016年に承認された歴史ある薬剤です。つまり両剤とも単剤投与は原則として承認外であり、必ずBRAF阻害薬との併用が基本です。 xsox(https://xsox.jp/braf-mek-inhibitor/)

参考：KEGGによる国内MEK阻害薬の薬価・適応比較ページ
KEGG MEDICUS：MEK阻害薬商品一覧（薬価・相互作用比較）

MEK阻害薬の作用機序：アロステリック阻害とBRAF単剤との違い

BRAF阻害薬を単独で投与した場合、MAPK経路のネガティブフィードバックが解除され、MEK–ERKが逆に活性化する「パラドックス活性化」が起きることが知られています。 MEK阻害薬をBRAF阻害薬に併用することで、このパラドックス活性化を防ぐことが最大の意義の一つです。これは使えそうです。 cure-vas(https://cure-vas.jp/glossary/%E3%82%B7%E3%83%AD%E3%83%AA%E3%83%A0%E3%82%B9%E4%BB%A5%E5%A4%96%E3%81%AE%E5%88%86%E5%AD%90%E6%A8%99%E7%9A%84%E8%96%AC%E3%81%AB%E3%81%A4%E3%81%84%E3%81%A6/p6057/)

各MEK阻害薬の臨床薬理学的な違いをまとめると以下のとおりです。

トラメチニブ：MEK1/2に対する高選択的アロステリック阻害、1日1回経口投与（固定用量）
ビニメチニブ：MEK1/2阻害、1日2回経口投与（30mg×2回、固定用量）

参考：分子標的薬の作用機序をシンプルに解説した医療従事者向け記事（credentials.jp）
credentials.jp：分子標的薬はシンプルなイメージから理解する（石川和宏教授監修）

MEK阻害薬の適応疾患一覧：悪性黒色腫から小児固形腫瘍まで

MEK阻害薬の適応は悪性黒色腫だけではありません。これは意外ですね。

日本における主な承認適応をまとめます。

precisionclinic(https://precisionclinic.jp/column/5251/)

novartis(https://www.novartis.com/jp-ja/news/media-releases/prkk20240924-2)

imataka.labby(https://imataka.labby.jp/blog/detail/4057)

疾患名	対象変異	使用薬剤	備考
悪性黒色腫（メラノーマ）	BRAF V600	トラメチニブ＋ダブラフェニブ、ビニメチニブ＋エンコラフェニブ	根治切除不能例
非小細胞肺がん（NSCLC）	BRAF V600E	トラメチニブ＋ダブラフェニブ	日本承認済み。BRAF V600E変異は肺がん全体の約1%
固形腫瘍（腫瘍横断的）	BRAF V600変異	トラメチニブ＋ダブラフェニブ	結腸・直腸癌を除く進行・再発例（小児含む）
低悪性度神経膠腫	BRAF V600変異	トラメチニブ＋ダブラフェニブ（小児用剤形あり）	2024年承認追加
神経線維腫症1型（NF1）	RAS–MAPK経路異常	トラメチニブ（研究・難病領域）	叢状神経線維腫に著明な臨床効果

BRAF V600E変異が肺がん全体のわずか約1%にしか見られないにもかかわらず、この1%の患者に対してトラメチニブ＋ダブラフェニブ併用が日本で承認されている点は重要です。頻度が低いだけに、コンパニオン診断でBRAF変異を見逃さない姿勢が治療の分岐点になります。 precisionclinic(https://precisionclinic.jp/column/5251/)

2024年9月には「BRAF遺伝子変異を有する低悪性度神経膠腫」への適応が追加承認され、小児用剤形（タフィンラー®小児用分散錠・メキニスト®小児用ドライシロップ）も同時承認されました。小児科や脳神経外科と連携する場面が増えることが予想されます。 novartis(https://www.novartis.com/jp-ja/news/media-releases/prkk20240924-2)

参考：ノバルティスによる2024年小児用剤形承認プレスリリース
ノバルティスファーマ：タフィンラー®・メキニスト®小児低悪性度神経膠腫への承認取得（2024年9月）

MEK阻害薬の副作用：眼障害・心血管リスク・皮膚障害の管理

MEK阻害薬はBRAF阻害薬単独療法よりも心血管有害事象のリスクが高い、という研究結果があります。

2,317例を解析したシステマティックレビューでは、BRAF＋MEK阻害薬の併用療法は単独療法と比較して肺塞栓症・左室駆出率（LVEF）低下・高血圧・心房細動・QTc延長などの心血管有害事象リスクが有意に上昇することが示されています。心機能の定期モニタリングが必須です。 carenet(https://www.carenet.com/news/general/carenet/48588)

副作用を種類別に整理します。

🧿 眼障害：MEK網膜症、網膜静脈閉塞、漿液性網膜剥離、黄斑浮腫、ぶどう膜炎——MEK阻害薬に特有の「MEK inhibitor-associated retinopathy（MEKi-RO）」として概念化されている

niigata-cc(https://www.niigata-cc.jp/facilities/ishi/ishi60_1/Ishi60_1_01.pdf)

❤️ 心血管系：LVEF低下、高血圧クリーゼ、肺塞栓症、深部静脈血栓症（トラメチニブ）、消化管出血（ビニメチニブ）

kotobank(https://kotobank.jp/word/mek%E9%98%BB%E5%AE%B3%E5%89%A4-2130757)

🌡️ 発熱・全身症状：重篤な発熱、脱水、低血圧——ダブラフェニブとの併用でリスク上昇。発熱時は減量・休薬と解熱薬投与を検討

rikunabi-yakuzaishi(https://rikunabi-yakuzaishi.jp/contents/syoseki/312/)

🌸 皮膚症状：発疹（約56%）、ざ瘡様皮膚炎（約18%）、皮膚乾燥（約11%）、脱毛症（約15%）

rikunabi-yakuzaishi(https://rikunabi-yakuzaishi.jp/contents/syoseki/312/)

🔩 筋骨格系：血中CK（CPK）上昇——横紋筋融解症の前兆となりうるため定期モニタリングが推奨

眼障害の発現頻度については特に注意が必要です。ビニメチニブ（メクトビ®）の添付文書では網膜疾患・ぶどう膜炎・網膜静脈閉塞に対してGrade 2の場合は休薬し、回復後に同量または1段階減量で再開する用量調整基準が明記されています。眼科との連携体制を事前に整えておくことが実務上の重要ポイントです。 jaspo-oncology(https://jaspo-oncology.org/file/920)

参考：がん化学療法にみられた眼合併症（新潟県立がんセンター・眼科）
新潟県立がんセンター：がん化学療法にみられた眼合併症（MEK阻害薬による網膜障害含む）

MEK阻害薬の耐性メカニズムと臨床での対処：医療従事者が知るべき視点

「MEK阻害薬が効かなくなったら次の手はない」と思われがちですが、耐性機序の解明が進み、複数の対策が研究段階にあります。これが基本的な現状です。

主な耐性機序には以下があります。

ERK再活性化：MAPK経路のネガティブフィードバックが解除され、MEKを介さずにERKが再活性化するルートが生まれる

seikagaku.jbsoc.or(https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2019.910482/data/index.html)

STAT3経路の活性化：BRAF→MEK→ERKを遮断しても、STAT3が抗アポトーシス因子の発現を誘導し、がん細胞がアポトーシスを回避する