タゼメトスタット臭化水素酸塩（商品名：タズベリク）は、世界初のEZH2阻害剤として2021年に日本で承認された画期的な抗がん剤です。この薬剤は、ヒストンH3の27番目のリジン残基（H3K27）に対するヒストンメチル基転移酵素であるEZH2を選択的かつ可逆的に阻害します。
EZH2は、ポリコーム複合体PRC2のサブユニットとして機能し、H3K27のモノメチル化、ジメチル化、トリメチル化を触媒する重要な酵素です。特に変異型EZH2（Y646F等）では、このメチル化活性が亢進し、がん遺伝子の発現制御や細胞増殖に深く関与しています。
タゼメトスタットは、変異型EZH2のメチル化活性を阻害することで、H3K27等のメチル化を抑制し、細胞周期停止およびアポトーシス誘導を生じさせます。この作用により、腫瘍増殖抑制効果を発揮すると推測されています。
国内第Ⅱ相臨床試験（国内206試験）コホート1では、再発又は難治性のEZH2遺伝子変異陽性の濾胞性リンパ腫患者17例を対象に実施され、主要評価項目である奏効率は76.5%（90%信頼区間：53.9-91.5）という優れた結果を示しました。
タゼメトスタット臭化水素酸塩の副作用は、その作用機序に関連した特徴的なパターンを示します。国内第Ⅱ相臨床試験では、17例中全例に副作用が認められ、主なものは以下の通りです。
頻度の高い副作用（15%以上）
中等度の頻度の副作用（5-15%未満）
重大な副作用
最も注意すべき重大な副作用は骨髄抑制と感染症です。骨髄抑制では、好中球減少、血小板減少、貧血が生じ、これらは用量制限毒性となる可能性があります。
好中球数が750/mm³未満となった場合は、好中球数が750/mm³以上に回復するまで休薬し、回復後は1段階減量して再開することが推奨されています。
感染症については、肺炎、ニューモシスチス肺炎、異型肺炎、肺感染などが報告されており、発熱、咳、痰、息苦しさなどの症状に注意深く観察する必要があります。
タゼメトスタット臭化水素酸塩の標準的な用法・用量は、通常成人にタゼメトスタットとして1回800mgを1日2回経口投与します。患者の状態により適宜減量が必要で、段階的減量スケジュールが設定されています。
薬物相互作用については、CYP3A系酵素との関連が重要です。タゼメトスタットはCYP3Aの基質であり、同時にCYP3Aを誘導し、CYP2C8を阻害する性質を持ちます。
CYP3A阻害剤との併用
フルコナゾール、ボリコナゾール、クラリスロマイシン、グレープフルーツジュースなどのCYP3A阻害剤と併用すると、タゼメトスタットの血中濃度が上昇し、副作用が増強される可能性があります。併用は可能な限り避け、やむを得ず併用する場合は減量を考慮する必要があります。
CYP3A基質との併用
ミダゾラム、経口避妊薬（エチニルエストラジオール等）、トリアゾラムなどのCYP3A基質の効果が減弱する可能性があります。
CYP2C8基質との併用
レパグリニド、モンテルカスト、ピオグリタゾンなどのCYP2C8基質の副作用が増強される可能性があるため、患者の状態を慎重に観察する必要があります。
タゼメトスタット臭化水素酸塩の薬物動態は、単回投与と反復投与で若干の違いが見られます。単回投与時のCmax（最高血中濃度）は1150ng/mL、tmax（最高血中濃度到達時間）は2時間、AUC（血中濃度-時間曲線下面積）は4700ng・h/mLでした。
反復投与15日目では、Cmaxが1290ng/mL、tmaxが1時間、AUCが4500ng・h/mLとなり、半減期は単回投与時の7.59時間から4.59時間に短縮されました。これは、タゼメトスタット自身がCYP3Aを誘導することによる自己誘導現象と考えられます。
特殊な患者への配慮
妊娠可能な女性患者には、治療期間中および最終投与後少なくとも6か月間は適切な避妊を行うよう指導する必要があります。また、男性患者についても、治療期間中および最終投与後少なくとも3か月間は適切な避妊を行うよう指導が必要です。
小児等への安全性および有効性は確立されていないため、慎重な判断が求められます。
高齢者では、一般的に生理機能が低下していることが多いため、患者の状態を観察しながら慎重に投与する必要があります。
タゼメトスタット臭化水素酸塩は、濾胞性リンパ腫治療における新たな選択肢として重要な位置を占めています。従来の化学療法や免疫療法とは異なる作用機序を持つため、既存治療に抵抗性を示す患者に対しても効果が期待できます。
臨床的な特徴
適応患者の選定
本剤の適応は「再発又は難治性のEZH2遺伝子変異陽性の濾胞性リンパ腫（標準的な治療が困難な場合に限る）」と限定的です。そのため、事前のEZH2遺伝子変異検査が必須となります。
今後の研究方向
現在、他のB細胞リンパ腫や固形がんへの適応拡大に向けた臨床試験が進行中です。また、他の抗がん剤との併用療法についても検討が進められており、より広範囲な患者への治療選択肢拡大が期待されています。
安全性監視体制
本剤は全症例を対象とした特定使用成績調査が実施されており、市販後の安全性情報の収集と評価が継続的に行われています。これにより、実臨床での安全性プロファイルがより詳細に把握され、適切な使用方法の確立に寄与しています。
医療従事者としては、この新しい治療選択肢の特徴を十分に理解し、適切な患者選定と副作用管理を行うことで、濾胞性リンパ腫患者の予後改善に貢献できると考えられます。特に、骨髄抑制や感染症などの重大な副作用に対する早期発見と適切な対応が、治療成功の鍵となるでしょう。