CRAB症状がなくても、骨髄形質細胞が60%以上あれば今すぐ治療が必要です。
多発性骨髄腫（Multiple Myeloma：MM）は、形質細胞の単クローン性増殖と、それに伴う単クローン性免疫グロブリン（M蛋白）の血清・尿中増加を特徴とする造血器腫瘍です。わが国では人口10万人あたり約5〜6人の発症率で、年間死亡者数は約4,000人前後に達します。全悪性腫瘍の約1%、造血器腫瘍の約10%を占め、発症率・死亡率ともに増加傾向が続いています。
診断の国際標準として広く用いられているのは、国際骨髄腫作業部会（International Myeloma Working Group：IMWG）が2014年に改訂した診断基準です。この改訂の最大の意義は、従来のCRAB症候に加えて「悪性のバイオマーカー（SLiM）」が骨髄腫診断事象（Myeloma Defining Events：MDE）として正式に追加された点にあります。つまり、自覚症状がなくても診断・治療開始の対象になるケースが格段に増えました。
診断基準の骨格はシンプルです。
- ① 骨髄のクローナルな形質細胞割合≥10%、または生検で確認された骨・軟部組織の形質細胞腫を認める
- ② 以下に示す骨髄腫診断事象（MDEまたはSLiM）を1項目以上満たす
この2項目を同時に満たす場合に多発性骨髄腫と診断されます。骨髄形質細胞が10%未満の場合は、孤立性形質細胞腫との鑑別のために2カ所以上の溶骨性病変の確認が必要となることも覚えておきましょう。
重要なのは、M蛋白量それ自体は治療開始の指標としては用いない点です。これは現場でも見落とされやすいポイントです。M蛋白値が高値であっても、CRAB症状もSLiMも満たさなければ「くすぶり型（Smoldering MM）」として経過観察が原則となります。
参考：日本血液学会 造血器腫瘍診療ガイドライン2024年版（第3.1版）に記載された最新の診断規準と治療前検査一覧
https://www.jshem.or.jp/gui-hemali/3_1_1.html
CRAB症候とSLiMバイオマーカーは、それぞれ異なる役割を持っています。CRABは臓器障害そのものを指し、SLiMは「近い将来に臓器障害が起こる高リスク状態」を示す指標です。両者を混同せずに臨床判断に用いることが、見逃しのない診断への第一歩です。
CRABの各基準値は以下のとおりです。
| 症状 | 英字の意味 | 診断基準値 |
|------|-----------|------------|
| 高カルシウム血症 | C：hyperCalcemia | 血清Ca＞11 mg/dL、または正常上限より1 mg/dLを超えて高い |
| 腎障害 | R：Renal failure | CrCl＜40 mL/分、または血清Cr＞2.0 mg/dL |
| 貧血 | A：Anemia | Hb＜10 g/dL、または正常下限より2 g/dLを超えて低い |
| 骨病変 | B：Bone lesions | 単純X線・CT・PET/CTで溶骨性骨病変を1カ所以上認める |
SLiMの各基準値は以下のとおりです。
| バイオマーカー | 英字の意味 | 診断基準値 |
|---------------|-----------|------------|
| 骨髄形質細胞割合 | S：Sixty | クローナルな骨髄形質細胞≥60% |
| 血清遊離軽鎖比 | Li：Light chain | FLC（M蛋白型/非M蛋白型）比≥100かつinvolved FLC≥100 mg/L |
| MRI巣状骨病変 | M：MRI | 径5 mm以上の巣状病変が2カ所以上 |
SLiMの追加背景には重要なエビデンスがあります。CRAB症状を認めず無症候性骨髄腫と診断されていた症例のうち、SLiMのいずれかを有するケースは2年以内に80%以上の確率で症候性骨髄腫に移行することが明らかになっています。これが2014年改訂の決定的な根拠です。
ただし注意点もあります。SLiMのみを満たしてCRABを有しない患者の中には、長期間進行しない例も一部存在します。したがって、臨床現場では直ちに治療開始すべきか注意深い経過観察を行うかについては、個々の患者ごとに慎重に判断することが求められます。これは原則です。
骨病変の検出においては、単純X線は生理的な骨粗鬆症との鑑別が難しく、解剖学的に重なりの多い部位では限界があります。マルチスライスCTは短時間での全身撮像が可能で感度も高く、近年は単純X線に代わる標準的な骨病変スクリーニング法として位置づけられています。MRIは脊髄圧迫症候群の局在診断に不可欠であり、PETは髄外病変を含む全身活動性病変の評価と治療効果判定の両面で活用されています。
参考：HOKUTO 多発性骨髄腫SLiM-CRAB診断基準の計算ツールと解説（監修：東海大学血液腫瘍内科 扇屋大輔 医師）
https://hokuto.app/calculator/8BaenXUlcGASjHDsdWLm
診断を確定するには、M蛋白の同定・定量と骨髄検査を組み合わせた多角的な評価が求められます。どちらか一方だけでは不完全です。
M蛋白のスクリーニングは、血清と尿の蛋白分画（電気泳動法）から始まります。IgG型M蛋白は血清γ分画に、IgA型は血清β分画に高いピーク（Mピーク）として現れます。しかしIgD型はピークが低く、見落としに注意が必要です。一方、Bence Jones（BJ）型や非分泌型では血清γ分画が平坦化するため、M蛋白陰性と誤認するリスクがあります。
M蛋白が検出された場合、次に免疫固定法（IFE）によって重鎖クラス（IgG・IgA・IgM・IgD・IgE）と軽鎖タイプ（κ・λ）を同定します。IFEは微量なM蛋白の検出に優れており、確定診断において欠かせない検査です。
血清遊離軽鎖（sFLC）検査は感度が高く、非分泌型骨髄腫やALアミロイドーシスにおける微量軽鎖の検出や治療効果判定にも活用されます。κ/λ比の偏りは形質細胞増殖性疾患の予後因子としても重要です。IgA型のようにM蛋白がβ分画に存在する場合、血清蛋白電気泳動（SPEP）の信頼性が低下するため、IgAの絶対値（nephelometryまたはturbidometry）をM蛋白量として用いる点にも注意が必要です。
骨髄検査（骨髄穿刺・骨髄生検）では、形質細胞の割合と単クローン性の証明が診断の核心となります。クローナリティーの証明にはフローサイトメトリーによるκ/λ比の偏り確認が用いられ、CD38 gatingで骨髄腫細胞を同定した後に細胞質内κ・λ鎖の偏りを判定します。形態学的にはGreipp分類（成熟型・中間型・未熟型・形質芽球型）が広く知られており、形質芽球型は予後不良のマーカーとなります。
意外な盲点として、骨髄腫細胞は骨髄内で不均一に分布するという事実があります。穿刺部位によって形質細胞割合が大きく異なることがあるため、一回の穿刺結果だけで形質細胞割合が診断基準を下回った場合でも、臨床的に強く疑われる場合は再検や生検の追加を検討することが望ましいとされています。
また、予後予測の観点から、FISH法による染色体異常の評価も治療前に行うべき検査です。t（4;14）・t（14;16）・del（17p）などの高リスク染色体異常は、Revised ISS（R-ISS）の予後因子として規定されており、治療方針の選択にも影響します。これは必須です。
参考：BMS HEALTHCARE「多発性骨髄腫の検査・診断」─各検査の意義と診断基準（IMWG2014改訂）の詳細解説
https://www.bmshealthcare.jp/support-disease/about-mm02
多発性骨髄腫を正確に診断するためには、前癌状態であるMGUS（意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症）およびくすぶり型多発性骨髄腫（Smoldering MM：SMM）との鑑別が不可欠です。どちらも現時点では治療適応がなく、経過観察が原則となるためです。
MGUSの診断基準は以下のとおりです。①血清非IgM型M蛋白＜3 g/dL、②クローナルな骨髄形質細胞＜10%、③CRABまたはアミロイドーシスを認めない─この3項目をすべて満たす場合です。MGUSは年約1%の割合で多発性骨髄腫や全身性アミロイドーシスへ進行することが知られており、10年後の進行率は約12%、20年後で25%、25年後で30%とされています。長い目でのフォローアップが必要です。
MGUSから進行するリスク因子として、①血清M蛋白濃度≥1.5 g/dL、②非IgG型、③血清遊離軽鎖（κ/λ）比の異常─の3因子が挙げられており、この3因子をすべて有する場合の20年後進行率は約58%にも達します。リスク因子ゼロの例と比べると進行確率が大きく異なるため、きめ細かいリスク層別化が重要です。
くすぶり型骨髄腫（SMM）は、①血清M蛋白（IgGまたはIgA型）≥3 g/dLまたは尿中M蛋白≥500 mg/24時間、かつ/または骨髄形質細胞10〜60%、②MDEまたはアミロイドーシスを認めない─この条件を満たす病態です。SMMから症候性骨髄腫への進行は、診断後5年間は年10%、次の5年間は年3%、10年を超えると年1%という経過を辿ります。
進行リスク因子として、IMWGは①骨髄形質細胞比率≥20%、②血清M蛋白濃度≥2 g/dL、③血清FLC比の大きな異常（κ/λ比≤0.05または≥20）、④予後不良染色体異常〔t（4;14）・t（14;16）・+1q・del（13q）〕の4因子からなるリスク分類モデルを提唱しています。高リスク群への早期治療介入の意義は現在も活発に研究されており、今後の診療指針の改訂に注目する必要があります。
鑑別の実務上のポイントとして、外来で血清蛋白分画の異常（Mピーク）や高γグロブリン血症が偶然発見された場合、まず血清免疫固定法でM蛋白の有無を確認し、次いでsFLC比の測定と骨髄検査の適応を検討するという流れが標準的なアプローチです。整形外科や腎臓内科でCRAB症状を主訴に初診する患者も多いため、専門科の垣根を超えた疾患理解が求められます。
参考：国立がん研究センター「多発性骨髄腫の原因・症状・検査・診断」─一般向けだが病期の流れが図解されており疾患概念の確認に有用
https://www.ncc.go.jp/jp/information/knowledge/multiplemyeloma/001/index.html
症候性多発性骨髄腫と診断された後は、患者予後を推定し治療強度を判断するための病期分類が欠かせません。現在の標準は国際病期分類（International Staging System：ISS）と、それを発展させた改訂国際病期分類（Revised-ISS：R-ISS）です。
ISSはきわめてシンプルな設計です。血清β2ミクログロブリンと血清アルブミンの2値のみで3つのステージに分類します。
| ステージ | 基準 | 50%生存期間（参考値） |
|---------|------|----------------------|
| Ⅰ | 血清β2MG＜3.5 mg/L かつ 血清Alb≥3.5 g/dL | 約62カ月 |
| Ⅱ | ⅠでもⅢでもないもの | 約44カ月 |
| Ⅲ | 血清β2MG≥5.5 mg/L | 約29カ月 |
なお、この50%生存期間はプロテアソーム阻害薬・免疫調節薬登場前のデータに基づいているため、現在の治療環境ではこれよりも大幅に予後が改善していることを念頭に置く必要があります。ISSの数値をそのまま予後告知の根拠にすることは適切ではありません。
R-ISSはISSの枠組みに、iFISH（間期核FISH）による染色体異常と血清LDHを加えた分類です。高リスク染色体異常はdel（17p）・t（4;14）・t（14;16）のいずれかで、これに血清LDH高値が加わるとR-ISS ⅢとなりR-ISS Ⅰと比べて有意に予後不良となります。新規薬剤時代においても、R-ISSは治療前の予後層別化に有用な指標です。
ただし、現時点ではISSやR-ISSに基づく治療の層別化は標準化されておらず、病期分類はあくまで予後予測と患者説明の補助的ツールとして位置づけられています。治療方針は病期だけでなく、年齢・PS・移植適応・臓器機能・患者意向を総合的に判断した上で決定されるのが実態です。
また、治療効果判定においてはIMWGの統一効果判定基準（CR・VGPR・PR・SD・PDなど）が用いられます。特に近年注目されているのが微小残存病変（MRD）評価です。EuroFlow-NGFを用いたマルチパラメーターフローサイトメトリーや次世代シーケンス（NGS）による感度10⁻⁵以下でのMRD陰性化は、長期予後の改善と強く相関することが示されており、臨床試験では重要なエンドポイントとして採用されています。これは使えそうです。
日常診療でMRD評価を全例に実施することは現実的でないとしても、病状評価や再発モニタリングの精度向上のため、施設ごとのMRD検査体制を整えることが今後の課題として挙げられています。治療前のベースライン評価として骨髄FISHを確実に実施し、R-ISSによる予後層別化を行うことは、今すぐ実践できる質向上のための一歩です。
参考：日本内科学会雑誌「多発性骨髄腫の症候と診断アプローチの基本」（尾崎修治・徳島県立中央病院血液内科）─診断基準・病期分類・細胞遺伝学的異常を体系的に解説した査読論文
標準的な診断フローが確立されている一方で、臨床現場では診断基準の「例外的なケース」への対応力が、診療の質を大きく左右します。ここでは検索上位記事にはあまり取り上げられない独自の視点から、実臨床に直結するポイントを整理します。
非分泌型多発性骨髄腫は、免疫グロブリン産生を骨髄腫細胞が行わないか、産生しても血清・尿中に検出できない病型です。全骨髄腫患者の1〜3%程度を占めます。血清蛋白分画でMピークが現れないため、総蛋白値も正常範囲に留まることが多く、血液検査だけでは発見が困難です。診断にはCRABや骨病変などの臨床症状と骨髄生検が不可欠であり、sFLC測定が唯一の腫瘍マーカーとして機能することもあります。非分泌型ではSPEPやUPEPによる治療効果判定ができないため、骨髄検査によるMRD評価が効果測定の中心となる点も特徴的です。
形質細胞白血病（Plasma Cell Leukemia：PCL）は、末梢血中形質細胞＞2,000/μLかつ白血球分画中形質細胞比率≥20%で診断される最も重篤な病型です。2021年のIMWG改訂では、末梢血形質細胞比率≥5%であっても≥20%と同様の予後不良例が存在することが示されており、5%以上の段階から注意が必要です。初期より化学療法の早急な開始を要し、通常の骨髄腫より著しく予後不良です。
診断基準の変遷がもたらした実務インパクトも見逃せません。2014年のSLiM追加改訂により、それまで「無症候性」として経過観察されていた患者の一部が治療適応に組み込まれることになりました。例えば、骨髄形質細胞が65%でも骨痛もCRAB症状もない患者は、旧基準ではくすぶり型として経過観察対象でしたが、改訂後はSLiMのSを満たすとして即座に治療適応となります。
この変化は患者にとって予後改善に直結しますが、医療従事者にとっては「症状がないから大丈夫」という従来の直感的判断が通用しなくなることを意味します。初診時に必ずsFLC比と骨髄形質細胞割合の定量的な評価を行い、SLiM基準の確認を診断フローに組み込むことが重要です。これが条件です。
また近年、くすぶり型骨髄腫に対する早期治療介入（レナリドミドなど）の有効性を示す臨床試験結果が蓄積されており、今後のガイドライン改訂でSMMへの治療開始基準がさらに前倒しになる可能性があります。日常診療でのIMWGリスク分類（Low・Low-Int・Int・High）の活用と、高リスクSMMの同定精度を高めておくことが、近未来の診療変化に備える上で有意義です。
診断フローを見直す際には、日本骨髄腫学会編「多発性骨髄腫の診療指針（第6版、2024年）」が最新の国内標準として参照すべき文献です。日常臨床での診断基準の適用方法や治療前検査のチェックリストが具体的にまとめられており、診療の標準化に直結します。
参考：国立がん研究センター「多発性骨髄腫の検査・診断について」─診断の流れ・骨髄腫診断事象・病期分類をわかりやすく網羅
https://www.ncc.go.jp/jp/information/knowledge/multiplemyeloma/002/index.html
医学のあゆみ 多発性骨髄腫 現状と進歩 2012年 242巻13号 第5土曜特集 [雑誌] (「医学のあゆみ」第5土曜特集)