ゾキンヴィ作用機序の詳細解説：HGPS治療薬の薬理学的メカニズム

ゾキンヴィの作用機序

ゾキンヴィによるファルネシルトランスフェラーゼ阻害機構

ゾキンヴィ（一般名：ロナファルニブ）は、国内初のファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬として開発された画期的な治療薬です。その作用機序の中核となるのは、ファルネシルトランスフェラーゼ酵素の選択的阻害作用です。
参考）https://passmed.co.jp/di/archives/18855

 

ファルネシルトランスフェラーゼは、プレラミンAをはじめとする複数のタンパク質にファルネシル基を付加する酵素です。ゾキンヴィは、ヒトのファルネシルトランスフェラーゼを選択的に阻害し、そのIC50値は1.9 nmol/Lという高い阻害活性を示します。
参考）https://www.anges.co.jp/medical/zokinvy/product/_pdf/digi_if.pdf

 

この阻害作用により、変異したLMNA遺伝子から翻訳された変異プレラミンAがファルネシル化されることを防ぎます。ファルネシル化されなかったタンパク質は、細胞内で分解されるため核膜に蓄積することがありません。これが、HGPS（ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群）の原因となるプロジェリンの産生抑制につながる根本的な治療機序です。
通常、正常なプレラミンAはファルネシル化の後、メタロプロテアーゼによってファルネシル化された部位が切断されて成熟ラミンAになります。しかし、LMNA遺伝子に変異があると、切断部位が欠損してしまい、ファルネシル基が結合したままの異常なタンパク質（プロジェリン）が産生されてしまいます。
参考）https://www.anges.co.jp/patients/_pdf/patients_taking.pdf

 

ゾキンヴィの分子レベルでの作用機序

分子レベルでの作用機序を詳細に見ると、ゾキンヴィはファルネシルトランスフェラーゼの活性中心に結合し、基質となるプレラミンAへのファルネシル基転移反応を競合的に阻害します。この阻害により、変異プレラミンAはファルネシル化されず、疎水性のファルネシル基が付加されないため核膜に挿入・蓄積されることがありません。
臨床試験データによると、HGPS患者においてゾキンヴィの115mg/m²を1日2回投与することで、血漿中プロジェリン濃度が4カ月後に48%減少することが確認されています。さらに、150mg/m²に増量後の約2年間の継続投与では、プロジェリン濃度の減少率が50%から62%の範囲で維持されました。
この分子レベルでの変化は、核ブレブ形成の抑制という形で細胞レベルでも確認できます。HGPS患者細胞において、ファルネシル化タンパク質が核膜に蓄積することで生じる核ブレブ形成を、ゾキンヴィは用量依存的に抑制することが in vitro 試験で実証されています。
興味深いことに、ゾキンヴィの作用機序は、がん領域で研究されているRAS変異タンパク質の阻害とも共通点があります。RASタンパク質もファルネシル化によって膜に局在し、がん細胞の増殖に関与するため、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬の応用可能性が示唆されています。

 

ゾキンヴィによる核膜構造改善効果

ゾキンヴィの作用機序における重要な側面の一つが、核膜構造の改善効果です。正常な細胞では、核膜は細胞の遺伝情報を保護し、核と細胞質間の物質輸送を調節する重要な構造です。しかし、HGPS患者では、プロジェリンの蓄積により核膜の構造と機能が著しく損なわれます。
参考）https://prtimes.jp/main/html/rd/p/000000009.000121402.html

 

プロジェリンは、ファルネシル基が結合したままのため、正常に分解されることなく核膜に永続的に結合します。この異常なタンパク質の蓄積により、核膜は不規則な形状を呈し、核ブレブと呼ばれる異常な膨らみが形成されます。これらの構造異常は、DNA修復機能の低下、細胞分裂の異常、そして最終的には細胞の早期老化につながります。

 

ゾキンヴィの投与により、新たなプロジェリンの産生が抑制されると、既存のプロジェリンも徐々に分解され、核膜の構造が正常化に向かいます。この過程で、核ブレブの形成が減少し、核膜の滑らかな楕円形状が回復します。核膜構造の改善は、DNA修復機能の向上、転写調節の正常化、そして細胞の寿命延長に直接的に寄与します。

 

また、核膜の改善により、核と細胞質間の物質輸送が正常化されることで、細胞全体の代謝機能も向上します。これは、HGPS患者に見られる成長遅延、体重増加率の低下、筋力低下などの症状改善につながる重要な機序です。

 

ゾキンヴィの臨床効果と生存期間延長機序

ゾキンヴィの作用機序が最も劇的に現れるのが、HGPS患者の生存期間延長効果です。臨床試験における観察コホート生存試験では、ゾキンヴィ投与により死亡率が72%減少し、平均生存期間が4.3年延長されることが実証されました。
この生存期間延長の機序は、多面的な効果の統合結果と考えられています。まず、核膜構造の改善により、細胞レベルでの老化進行が遅延します。これにより、皮膚の萎縮や硬化、関節拘縮、骨格形成不全などの身体症状の進行が抑制されます。
特に重要なのは、心血管系への効果です。HGPS患者の多くは、動脈硬化性疾患による心血管障害や脳血管障害で生命を失います。プロジェリンの蓄積は、血管内皮細胞や血管平滑筋細胞の機能異常を引き起こし、早期の動脈硬化進行の原因となります。ゾキンヴィによるプロジェリン産生抑制は、これらの血管細胞の機能を改善し、動脈硬化の進行を遅延させることで生存期間の延長に寄与します。

 

さらに、多くの患者が10年以上にわたってゾキンヴィ治療を継続しており、長期的な安全性も確認されています。報告される副作用は主に嘔吐、下痢、悪心などの消化器症状であり、多くは軽度から中等度です。
参考）https://www.anges.co.jp/pdf_news/public/de56GKR6vi5IE1ULZuvGT3xxtQVTcQ9W.pdf

 

ゾキンヴィ作用機序の独自性と将来展望

ゾキンヴィの作用機序の独自性は、疾患の根本原因に直接アプローチする「疾患修飾剤」としての特徴にあります。従来の対症療法とは異なり、ファルネシル化阻害という分子レベルでの介入により、HGPS の病態生理を根本から改善します。
参考）https://www.anges.co.jp/pdf_news/public/QrT7RpQeRfU37JFjrUzlUY9vRau0GuWW.pdf

 

この作用機序の独自性は、プロセシング不全性のプロジェロイド・ラミノパチー（PL）に対しても有効性を示すことからも明らかです。PLも同様にファルネシル化された異常タンパク質の蓄積が原因となるため、ゾキンヴィの作用機序が広範囲の早老症に応用できることを示しています。

 

将来的には、ファルネシル化阻害という作用機序を活用した新たな疾患への適応拡大も期待されています。例えば、がん領域ではRAS変異陽性のがんに対するファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬の開発が進められており、ゾキンヴィの作用機序が他の疾患領域でも応用される可能性があります。
また、老化研究の観点から、ゾキンヴィの作用機序は正常な老化プロセスの理解にも貢献する可能性があります。ファルネシル化タンパク質の蓄積は正常な老化プロセスでも観察されるため、ゾキンヴィの研究から得られる知見は、より広範囲な老化関連疾患の治療開発に寄与することが期待されています。

 

日本においては2024年1月に製造販売承認を取得し、希少疾病医薬品（オーファンドラッグ）として指定されています。ファーストインクラスの治療薬として、HGPS及びPL患者の治療選択肢を劇的に改善し、これまで確立した治療法が存在しなかった疾患に対する新たな希望を提供しています。
HGPS治療薬ゾキンヴィの詳細な作用機序と臨床効果について
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