ノイラミニダーゼ阻害薬は、インフルエンザウイルスが感染細胞から放出される際に必要となるノイラミニダーゼ酵素を選択的に阻害することで、ウイルスの増殖サイクルを断ち切る薬剤です 。この酵素は、ウイルス表面のヘマグルチニンと宿主細胞表面のシアル酸の結合を切断する役割を担っており、この働きを阻害することでウイルスを細胞内に閉じ込めます 。
参考）https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%8E%E3%82%A4%E3%83%A9%E3%83%9F%E3%83%8B%E3%83%80%E3%83%BC%E3%82%BC%E9%98%BB%E5%AE%B3%E8%96%AC
具体的な作用過程では、まずオセルタミビルの場合は体内でオセルタミビルカルボキシレートに代謝活性化され、ノイラミニダーゼ酵素の活性部位に結合することで酵素機能をブロックします 。この阻害により、新たに合成されたウイルスが細胞表面から遊離できなくなり、そのまま細胞膜表面で死滅するという治療メカニズムが確立されています 。
参考）https://kobe-kishida-clinic.com/respiratory-system/respiratory-medicine/oseltamivir-phosphate/
重要なポイントとして、ノイラミニダーゼ阻害薬はウイルスの種類によらずA型およびB型インフルエンザに対して幅広く効果を発揮しますが、C型インフルエンザにはノイラミニダーゼが存在しないため無効です 。
ノイラミニダーゼ阻害薬の治療効果を最大限に発揮するためには、投与タイミングが極めて重要な要素となります 。感染初期のみで有効性が認められ、発症から48時間以降の場合、個体治癒効果はほとんど期待できないことが明らかになっています 。
外来で48時間以内に治療を開始した場合の臨床研究では、成人におけるランダム化比較試験により罹病期間の短縮と症状の軽快が証明されており、健康な小児においても同様の効果が確認されています 。しかし、B型インフルエンザに対してはザナミビルの効果が特に高いとする報告があり、ウイルス型による使い分けも考慮すべき要素です 。
一方で、リスクを持たない成人および若年患者においては、ノイラミニダーゼ阻害薬が有症状期間を短縮させるものの、インフルエンザの重症化抑制効果は限定的であるとのメタアナリシス結果がCochrane Collaborationから報告されており、投与適応の慎重な検討が求められています 。
現在日本で使用可能なノイラミニダーゼ阻害薬は4種類あり、それぞれ剤形と投与方法が異なります 。内服薬としてはオセルタミビル（タミフル）、吸入薬としてザナミビル（リレンザ）とラニナミビル（イナビル）、注射薬としてペラミビル（ラピアクタ）が利用できます 。
参考）https://www.hospital.iwata.shizuoka.jp/medicine/032/
各薬剤の特徴として、オセルタミビルは1日2回5日間の内服が必要ですが、服薬が簡便で幅広い年齢層に使用可能です 。ザナミビルは1日2回5日間の吸入が必要で、現在まで耐性の報告がほとんどなく、重症例や肺炎・気管支喘息の合併例では吸入の効果が限定的または気管支攣縮を惹起する可能性があるため避けるべきとされています 。
ラニナミビルの最大の特徴は1回投与で治療が完了することで、コンプライアンスの向上が期待できます 。ペラミビルは静脈内投与型で重症例や経口摂取困難な患者に対する治療選択肢として位置づけられており、in vitroではオセルタミビルやザナミビルより強い抗ウイルス活性が確認されています 。
参考）https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00058821
ノイラミニダーゼ阻害薬の副作用として、最も注目されているのがオセルタミビル使用時の異常行動です 。しかし、日本における10代のインフルエンザ患者を対象とした研究では、異常行動の70％が発熱2日以内に発生し、その発生率は抗ウイルス薬の有無で差がないことが明らかになっています 。
参考）https://pharmacist.m3.com/column/treatise/5993
各薬剤に共通する副作用として、消化器症状（下痢、悪心、嘔吐）、精神神経系症状（めまい、頭痛）、過敏症反応（蕁麻疹、発疹）が報告されています 。オセルタミビルでは特に嘔気の誘発が確認されており（オッズ比：1.79）、投与時の注意が必要です 。
参考）https://www.okiyaku.or.jp/item/396/original/%E6%B7%BB%E4%BB%98%E6%96%87%E6%9B%B8.pdf
重篤な副作用として、ショックやアナフィラキシーの報告があり、特に気管支喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）の既往がある患者では、吸入薬使用時の気管支痙攣リスクが約2倍高くなることが大規模コホート研究で示されています 。これらの患者群では特に慎重な投与が求められ、患者の状態や能力に応じた薬剤選択が重要です。
参考）https://kobe-kishida-clinic.com/respiratory-system/respiratory-medicine/zanamivir-hydrate/
ノイラミニダーゼ阻害薬に対する耐性獲得には、主として二つのメカニズムが知られています 。一つ目は、シアリダーゼ活性部位のアミノ酸変異により薬剤が適切に作用できなくなることです 。二つ目は、ヘマグルチニン（HA）蛋白質の変異によってシアル酸との結合親和性が減弱し、ウイルス遊離プロセスへの依存度が低下することによる耐性獲得です 。
臨床的に重要な点として、A/H1N1とA/H3N2とB型インフルエンザウイルスでは、それぞれ耐性となるアミノ酸部位が異なることが挙げられます 。これは、各型（亜型）でノイラミニダーゼの構造が異なることに起因しており、薬剤により耐性となる部位や耐性の程度も異なることが確認されています 。
興味深い現象として、ノイラミニダーゼの活性中心に変異が起こると非常に高度な耐性となりますが、ウイルス自体もノイラミニダーゼ活性が低下するため伝播力が弱くなります 。一方、活性中心周辺部の変異では低〜中等度耐性にとどまり、伝播力もそれほど低下しないという特徴があります 。小児の治験では約6％に3倍以上のIC50の増加が見られ、主にオセルタミビルと交差耐性を有するH275Y変異ウイルスが確認されています 。
参考）https://www.kansensho.or.jp/modules/guidelines/index.php?content_id=25