血液脳関門を通過できるもの：薬剤と物質の透過メカニズム

血液脳関門を通過する物質の特徴

血液脳関門を通過する生理的物質の分類

血液脳関門を通過できる物質は、主に脳の正常な機能維持に必要な栄養素に限定されています。最も重要なのは、脳の主要なエネルギー源であるグルコースで、専用の輸送タンパク質（GLUT1）によって効率的に脳内に運ばれます。

 

アミノ酸類も血液脳関門を通過する重要な物質群です。

• 必須アミノ酸: フェニルアラニン、トリプトファン、チロシンなど
• 非必須アミノ酸: グリシン、セリン、アラニンなど
• 神経伝達物質前駆体: L-DOPA（ドーパミンの前駆体）

これらのアミノ酸は、LAT1（L型アミノ酸トランスポーター1）という特異的な輸送担体によって脳内に取り込まれます。特にL-DOPAは、パーキンソン病治療において血液脳関門を通過できるドーパミンの前駆体として臨床的に重要な役割を果たしています。

 

水や一部の電解質も、特定の条件下で血液脳関門を通過します。水は主にアクアポリン4（AQP4）という水チャネルを介して移動し、脳の水分バランス維持に不可欠です。

 

血液脳関門を通過する薬物の物理化学的特性

薬物が血液脳関門を通過するためには、特定の物理化学的性質を満たす必要があります。最も重要な要因は以下の通りです。
分子量: 一般的に分子量500Da以下の低分子化合物が血液脳関門を通過しやすいとされています。これは、内皮細胞間の密着結合が大きな分子の通過を物理的に制限するためです。
脂溶性（LogP値）: 脂溶性の高い物質ほど血液脳関門を透過しやすい傾向があります。具体例として。

• アルコール: 分子量が小さく脂溶性が高いため容易に通過
• カフェイン: 脂溶性薬物として血液脳関門を通過し中枢神経系に作用
• ニコチン: 高い脂溶性により迅速に脳内に移行
• プロプラノロール: β遮断薬の中でも脂溶性が高く脳内移行性が良好

一方、水溶性の高い薬物は血液脳関門の通過が困難です。例えば、カルテオロールのような親水性β遮断薬は脳への移行が極めて限定的であることが報告されています。

 

極性表面積: 分子の極性表面積が小さいほど血液脳関門を通過しやすくなります。これは、極性基が多いと水和しやすくなり、脂質二重膜の通過が困難になるためです。
血液脳関門の物性に関する詳細な研究情報
https://www.pharm.or.jp/words/word00964.html

血液脳関門を通過できない物質とその理由

血液脳関門は脳を保護するバリアとして機能するため、多くの物質の通過を制限しています。通過できない主な物質カテゴリーは以下の通りです。
大分子タンパク質: 抗体、酵素、ホルモンなどの大きな分子は物理的に血液脳関門を通過できません。これには治療用抗体も含まれ、脳疾患治療の大きな障壁となっています。
リポタンパク質: 末梢循環に存在するVLDL（超低比重リポタンパク）、LDL（低比重リポタンパク）、HDL（高比重リポタンパク）は血液脳関門を通過できません。そのため、脳内では独自の脂質輸送システムが確立されており、グリア細胞由来のHDL様リポタンパクが脳内脂質輸送を担っています。
親水性薬物: 多くの抗生物質、化学療法薬、一部の精神薬などは親水性が高いため血液脳関門を通過できません。これが脳腫瘍や脳感染症の治療を困難にする要因の一つとなっています。
毒性物質の排除メカニズム: 血液脳関門には、脳内に侵入しようとする有害物質を能動的に排出するシステムも存在します。P-糖タンパク質（P-gp）などの排出トランスポーターが、薬物や毒物を血中に押し戻すことで脳を保護しています。
興味深いことに、急性肝不全などの病的状態では血液脳関門の透過性が亢進し、通常は通過できない中分子量物質（分子量約4,000以下）が脳内に侵入することが報告されています。これは血液脳関門の病態生理学的変化の重要な例です。

 

血液脳関門を通過するトランスポーターシステム

血液脳関門における物質輸送は、単純な受動拡散だけでなく、高度に特化したトランスポーターシステムによって制御されています。これらのシステムは脳の代謝需要を満たし、同時に有害物質の侵入を防ぐ重要な役割を担っています。

 

栄養素輸送トランスポーター:

• GLUT1（グルコーストランスポーター1）: 脳血管内皮細胞に高発現し、グルコースの脳内輸送を担う
• LAT1（L型アミノ酸トランスポーター1）: 大型中性アミノ酸の輸送を行い、L-DOPAの脳内送達にも関与
• MCT1（モノカルボン酸トランスポーター1）: 乳酸、ピルビン酸、ケトン体の輸送を担当

排出トランスポーター:
血液脳関門には、脳内に入った物質を血液側に戻す排出機能も存在します。

• P-糖タンパク質（MDR1）: 多くの薬物を血液側に押し戻す
• BCRP（乳癌耐性タンパク質）: 抗癌剤などの排出に関与
• MRP類（多薬耐性関連タンパク質）: 有機アニオンの排出を担当

これらの排出トランスポーターの存在により、脂溶性が高く血液脳関門を通過できる薬物であっても、実際の脳内濃度は血中濃度よりも大幅に低くなることがあります。

 

最新の定量プロテオミクス技術による解析: 近年、QTAP（定量標的絶対プロテオミクス）法により、ヒト、サル、マウスの血液脳関門におけるトランスポーターの絶対発現量と種差が明らかになりました。この技術により、従来の定性的解析から定量的解析への転換が可能となり、より精密な薬物動態予測が実現されています。
トランスポーター研究の最新情報について
https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E8%A1%80%E6%B6%B2%E8%84%B3%E9%96%A2%E9%96%80

血液脳関門を突破する革新的薬物送達技術

従来の薬物では到達困難だった脳内への薬剤送達を実現するため、革新的な技術開発が急速に進展しています。特に、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の治療において、これらの技術は画期的な進歩をもたらす可能性があります。

 

BBB通過型ナノマシン技術:
2017年に日本で開発されたBBB通過型ナノマシンは、従来技術と比較して桁違いに高い効率で血液脳関門を通過できる画期的な技術です。この技術の特徴は以下の通りです。

• グルコース応答性: 血糖値の変化に応答して能動的に血液脳関門を通過
• 簡便な投与方法: 空腹時に注射後、食事摂取により脳内送達が促進
• 高分子医薬への適応: 抗体医薬や核酸医薬の脳内送達が可能

受容体介在性トランスサイトーシス:
血液脳関門の内皮細胞に発現する特定の受容体を標的とし、受容体介在性エンドサイトーシスを利用する方法です。主要な標的受容体には。

• トランスフェリン受容体: 鉄輸送に関与する受容体を薬物キャリアとして利用
• インスリン受容体: インスリン輸送経路を薬物送達に応用
• LRP1（低密度リポタンパク受容体関連タンパク質1）: アポリポタンパクEの受容体を活用

物理的血液脳関門開放技術:

• 集束超音波（FUS）: マイクロバブルと組み合わせて一時的に血液脳関門を開放
• オスモティックディスラプション: 高浸透圧溶液による血液脳関門の一時的破綻
• 薬理学的開放: ブラジキニンアナログなどの薬剤による関門開放

リポソーム・ナノ粒子技術:
脂質二重膜でできたリポソームや高分子ナノ粒子に薬物を封入し、表面に血液脳関門通過を促進するリガンドを結合させる技術が開発されています。これにより、従来は脳内に到達できなかった大分子薬物の送達が可能になります。

 

これらの技術により、98%以上の薬物が効果的な脳内濃度に到達できないという従来の制約を克服し、脳疾患治療の新たな可能性が開かれています。

 

血液脳関門突破技術の詳細情報
https://braizon.com/removing-barriers/blood-brain-barrier/
血液脳関門を通過できる物質の理解は、効果的な脳疾患治療薬の開発において極めて重要です。生理的物質の透過メカニズムから最新の薬物送達技術まで、多角的なアプローチにより脳内薬物動態の制御が可能となりつつあります。特に、グルコース応答性ナノマシンや受容体介在性輸送システムなどの革新的技術は、従来治療が困難とされてきた神経疾患に対する新たな治療選択肢を提供する可能性があります。

 

医療従事者として、血液脳関門の基本的な輸送メカニズムを理解し、患者の病態に応じた適切な治療選択を行うことが重要です。また、今後の技術発展により、より多くの治療薬が脳内に効率的に送達される時代が到来することが期待されます。臨床現場においては、これらの新技術の安全性と有効性を慎重に評価しながら、患者利益を最大化する治療戦略の構築が求められるでしょう。