フレマネズマブ添付文書を医療従事者が正しく読む方法

フレマネズマブ添付文書で医療従事者が知るべき重要事項

慢性片頭痛の患者に投与開始3カ月で効果判定しないと、保険請求が通らなくなります。

フレマネズマブ添付文書の基本：商品名・分類・効能効果

フレマネズマブ（遺伝子組換え）は、商品名「アジョビ皮下注225mgシリンジ」および「アジョビ皮下注225mgオートインジェクター」として大塚製薬から販売されているヒト化抗CGRPモノクローナル抗体製剤です。2021年6月23日にシリンジ製剤、2022年6月13日にオートインジェクター製剤がそれぞれ製造販売承認を取得しました。

添付文書上の日本標準商品分類番号は「87119」、生物由来製品かつ処方箋医薬品に指定されており、医師等の処方箋なく使用することはできません。また、最適使用推進ガイドライン対象品目に指定されているという点も、医療従事者として把握しておくべき重要な点です。

効能または効果は「片頭痛発作の発症抑制」の1点のみです。急性期の頭痛を和らげるための薬剤ではない、という点は添付文書の「重要な基本的注意（8.2）」にも明記されています。投与中に頭痛発作が生じた場合、別途頭痛発作治療薬を頓用させる必要があり、患者への事前説明も医師の義務として記載されています。

効能・効果に関する注意として、添付文書5.1条では「十分な診察を実施し、前兆のある又は前兆のない片頭痛の発作が月に複数回以上発現している、又は慢性片頭痛であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること」とされています。さらに5.2条では「最新のガイドライン等を参考に、非薬物療法、片頭痛発作の急性期治療等を適切に行っても日常生活に支障をきたしている患者にのみ投与すること」と制限が設けられています。これらは単なる推奨ではなく、最適使用推進ガイドラインと連動した保険上の要件でもあります。

つまり、誰にでも処方できる薬ではないということです。

なお、禁忌は「本剤の成分に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者」のみ（2条）と、比較的シンプルな構成になっています。

アジョビ皮下注225mgシリンジ 添付文書（2023年12月改訂・JAPIC掲載PDF）　※用法・用量、保管方法、副作用頻度など添付文書全文が確認できます

フレマネズマブ添付文書の用法用量と投与間隔切り替えルール

添付文書に定められた用法及び用量は「通常、成人にはフレマネズマブ（遺伝子組換え）として4週間に1回225mgを皮下投与する、又は12週間に1回675mgを皮下投与する」です。2つの投与スケジュールを状況に応じて選択できる仕組みになっています。

重要なのは、2つのスケジュール間で切り替えを行う際のルールです。

添付文書7.1条には「4週間に1回の投与から12週間に1回の投与、又は12週間に1回の投与から4週間に1回の投与に変更する場合、変更後の初回投与は、変更前の次回投与予定日に行うこと」と明記されています。つまり、途中で切り替える際にスケジュールを前倒しにしたり、余分に空けたりしてはいけません。変更前のリズムをそのまま引き継いで、次回予定日に変更後の用量を投与することが原則です。

これは見落とされやすいポイントです。

なお、12週間に1回675mgを投与する場合は1キット（225mg製剤）を3本同時に投与します。複数本注射する際には、「同一箇所に続けて投与しないこと」（14.2.2条）とされており、注射部位を分散させる必要があります。注射部位は原則として上腕部・腹部・大腿部が適切とされ、皮膚が敏感な部位、圧痛・挫傷・発赤・硬化が見られる部位は避けることが求められます。

投与方法は「皮下にのみ」（14.2.1条）です。静脈内投与や筋肉内投与は認められていません。

また、投与継続の判断に関して添付文書7.2条は明確な評価タイミングを定めています。「4週間に1回投与の場合は本剤投与開始後3カ月、12週間に1回投与の場合は本剤投与開始後6カ月を目安に治療上の有益性を評価して、症状の改善が認められない場合には投与中止を考慮すること」とされています。

この評価は保険審査でも確認事項となっており、診療報酬明細書の摘要欄に「症状の改善が認められた旨」を記載することが留意事項通知（保医発0811第5号）で求められています。記載がなければ査定につながる可能性があります。これが、冒頭の「保険請求が通らなくなる」という事実の根拠です。

最適使用推進ガイドライン フレマネズマブ（遺伝子組換え）・厚生労働省/PMDA公開PDF　※投与対象患者の要件、医師要件、評価タイミングが詳述されています

フレマネズマブ添付文書の副作用と重大な過敏症への対応

添付文書11条に定める副作用で、医療従事者が特に把握すべきは2つの区分です。

まず重大な副作用として、重篤な過敏症反応（頻度不明）が挙げられています。具体的にはアナフィラキシー、血管浮腫、蕁麻疹等がある程度で、頻度が「不明」という点に注意が必要です。臨床試験での発現が少なく頻度を算出できない、あるいは市販後に確認された事象である可能性があります。つまり「まれだから問題ない」ではなく、「発現を見逃さない観察が必須」という解釈が正しいです。

次に、その他の副作用として頻度1%以上のものが注射部位反応として多数報告されています。

副作用名	頻度
注射部位疼痛	21.9%
注射部位硬結	19.3%
注射部位紅斑	17.7%
注射部位反応（そう痒感・発疹等）	記載あり（頻度は個別集計）

注射部位疼痛は約5人に1人以上に出現する可能性があります。自己注射を導入した患者では、これらの反応が自己判断による投与中止につながることがあるため、事前に「こうした反応は一定の頻度で起きること」「投与前30分は冷蔵庫から出して室温に戻すこと」を指導することが重要です。室温に戻すことで注射時の痛みが軽減されると考えられています。

過敏症については1%未満の頻度でそう痒・発疹・蕁麻疹、頻度不明で薬物過敏症・腫脹が記録されています。

さらに注目すべきデータがあります。添付文書15.1条（その他の注意）には「臨床試験において、2,475例中57例（2.3%）に本剤に対する抗体の産生が認められ、そのうち30例（1.2%）に中和抗体の産生が認められた」という情報が記載されています。抗体産生は生物製剤全般に関わる問題ですが、この数値は処方継続判断の一つの参考情報になります。

重大な副作用への対応については、添付文書8.1条で「片頭痛の治療に関する十分な知識及び経験を有する医師のもとで使用すること」とされており、適切な緊急対応体制が必要です。重篤な過敏症は投与後数日を経て現れることもあると最適使用推進ガイドラインは注記しており、投与翌日だけでなく数日間の経過観察が欠かせません。過敏症反応が長引くこともある、という記述も重要です。

日本頭痛学会 CQ-4 抗CGRP抗体（フレマネズマブ）の適切な使用患者と投与方法（学会ガイドライン）　※副作用管理と投与継続判断の根拠となる学会推奨が確認できます

フレマネズマブ添付文書の保管方法と取り扱いの注意点

添付文書20条（取扱い上の注意）と14.1条（薬剤投与前の注意）には、保管と取り扱いに関する重要な規定が集中しています。

保管に関しては以下の3点が基本です。

- 凍結を避けて保存（20.1条）：凍結は製剤を損傷させるため絶対に避ける必要があります
- 冷蔵庫（2〜8℃）から取り出した後は室温で保存し7日以内に使用（20.1条）：7日を超えた場合は使用不可とされています
- 外箱開封後は遮光して保存（20.2条）：光による品質劣化を防ぐための規定です

自己注射を行う患者への指導で見落としやすいのが「7日以内」という期限です。特に旅行時など、冷蔵庫が使えない環境で室温保存に切り替えた場合、そのカウントが始まります。7日を超えれば廃棄が必要です。

投与前の注意も明確に定められています。14.1.1条では「投与前30分程度、直射日光を避け、室温に戻してから使用すること」とされており、冷たいまま注射すると注射部位疼痛が増す可能性があります。また14.1.2条では「溶液が白濁、着色又は微粒子の混入がみられた場合には使用しないこと」とされており、投与直前の目視確認が不可欠です。さらに14.1.3条「振とうしないこと」も重要です。激しく振ることでタンパク質製剤は凝集・変性するリスクがあります。

14.2.3条では「本剤は1回で全量を使用し、再使用はしないこと」と明記されており、シリンジもオートインジェクターも使い切り設計です。一部を使って残りを保管するという使用方法は認められていません。これは1本が1キット・1回分の設計だからです。

有効期間は36カ月（3年）で、製品の外箱に記載されています。有効期間内であっても、室温で7日間を超えた製品は使用できません。これが原則です。

フレマネズマブ添付文書と最適使用推進ガイドラインの連携：施設・医師・患者の要件

フレマネズマブは最適使用推進ガイドライン対象品目であるため、添付文書だけでなくガイドラインとの組み合わせで使用要件を理解することが不可欠です。これは他の多くの薬剤とは異なる点です。

医師要件として、ガイドラインは以下の条件をすべて満たす医師が「治療の責任者」として配置されていることを求めています。

- ア：医師免許取得後2年の初期研修を修了した後に、頭痛を呈する疾患の診療に5年以上の臨床経験を有している
- さらにイ〜オのいずれかの専門医資格を保有すること：日本神経学会、日本頭痛学会、日本内科学会（総合内科専門医）、日本脳神経外科学会

患者要件（投与の可否判断基準）として、ガイドラインは以下の4点すべてを満たすことを求めています。

1. 国際頭痛分類第3版に基づき、前兆のある/なし片頭痛が月に複数回以上発現、または慢性片頭痛であることが確認されている
2. 投与開始前3カ月以上において、1カ月あたりの片頭痛日数が平均4日以上である
3. 非薬物療法・急性期治療等を適切に行っても日常生活に支障をきたしている
4. 本邦で既承認の片頭痛発作の発症抑制薬（プロプラノロール塩酸塩・バルプロ酸ナトリウム・ロメリジン塩酸塩等）が、①効果不十分、②忍容性低下、③禁忌・副作用のいずれかの理由で使用継続できない

条件4が特に見落とされやすいポイントです。既存の経口片頭痛予防薬を試みていない患者への第一選択投与は、ガイドライン上の条件を満たしません。

診療報酬明細書への記載義務も確認が必要です（保医発0811第5号）。投与開始時には以下の3点を摘要欄に記載することが求められています。

- ① 治療責任医師の医師要件（ア〜オのいずれかを明記）
- ② 投与開始前3カ月以上の1カ月あたり平均片頭痛日数
- ③ 前治療要件（ア〜エのいずれかを明記）

さらに投与継続時には、3カ月（12週ごと投与は6カ月）経過時の評価結果（症状の改善が認められた旨）の記載が必要です。記載漏れは査定リスクに直結します。

なお、在宅自己注射については2022年11月16日からオートインジェクター製剤による4週間に1回投与の場合のみ適用されており、12週に1回675mg（3本同時）の自己注射は適用外です。

厚生労働省・抗CGRP抗体製剤に係る最適使用推進ガイドラインの策定に伴う留意事項通知（保医発0811第4号）　※保険請求時の摘要欄記載要件が詳しく記載されています

フレマネズマブ添付文書の薬物動態と作用機序の臨床的意義

フレマネズマブの作用機序は、添付文書18.1条（薬効薬理）で明確に定義されています。本剤はカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）に選択的に結合し、α-CGRPおよびβ-CGRPの両アイソフォームがCGRP受容体へ結合するのを阻害するヒト化モノクローナル抗体です。

CGRPへの親和性はα-CGRPでKD＝159pM、β-CGRPでKD＝112pMと非常に高い親和性を示す一方で、CGRP関連ペプチド（アミリン、カルシトニン、インテルメジン）には結合しません。アドレノメデュリンとは一過性の弱い相互作用が認められるものの、CGRPとの親和性と比べ約20,000倍以上弱いとされています。これが「選択性が高い」と評価される根拠です。

片頭痛においてCGRPが関与するメカニズムは、三叉神経血管説が有力です。何らかの刺激が三叉神経に加わると、末梢神経終末からCGRPが放出され、硬膜周辺の血管が過度に拡張し、神経原性炎症が起こり、周囲の神経が圧迫されて痛みが生じます。フレマネズマブはこのCGRPを中和することで発作を予防します。

薬物動態（16条）について重要なポイントを整理すると次のとおりです。

パラメータ	225mg投与	675mg投与
Tmax（中央値）	7.0日	5.0日
Cmax（平均）	28.6 µg/mL	111 µg/mL
消失半減期（t1/2）	約33.6日	約31.4日

消失半減期が約30日であることが、4週間に1回または12週間に1回という投与間隔設計の根拠になっています。反復投与では、いずれの投与スケジュールでも投与開始後3カ月で定常状態に近づき、6カ月までに定常状態に達します。この薬物動態的な特性が、「4週投与なら3カ月で効果判定」という添付文書の規定とも整合しています。

この薬物動態を理解することで、「なぜ投与開始直後から効果が出ることがあるのか」「なぜ効果判定まで3〜6カ月待つのか」という臨床上の疑問にも合理的な説明ができるようになります。これは使えそうです。

相互作用については添付文書10条に「本剤と他の片頭痛予防薬との臨床薬物相互作用試験は実施していない」と明記されており、ただし「併用禁忌及び併用注意には該当しない」とされています。既存の片頭痛予防薬との重複投与を検討する場合でも、相互作用によるリスクが確認された薬剤は現時点ではないということです。ただし、既存薬の漸減・中止タイミングについてはガイドライン（日本頭痛学会CQ-4）に沿った判断が推奨されています。