アンジオポエチン様タンパク質3の脂質代謝調節機能と治療応用

アンジオポエチン様タンパク質3の脂質代謝調節機能

アンジオポエチン様タンパク質3の基本構造と分布

アンジオポエチン様タンパク質3（ANGPTL3）は、主に肝臓から分泌される分泌型タンパク質です。血管新生因子であるアンジオポエチンに構造上類似し、coiled-coilドメインとフィブリノーゲン様ドメインを有している点が特徴的です。
参考）https://www.whitecross.co.jp/pub-med/view/32646941

 

この構造的特徴により、ANGPTL3は他のアンジオポエチンファミリーと共通の基本構造を持ちながらも、TIE2受容体との結合は認められていないという独特の性質を示します。血管新生に関わるアンジオポエチンファミリーに属しながらも、脂質代謝に重要な役割を果たすという点で、他のファミリーメンバーとは異なる機能を持っています。
参考）https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei/20211117

 

主な分泌部位である肝臓において、ANGPTL3はLXR（肝臓X受容体）により遺伝子発現制御を受けることが知られており、これにより体内の脂質恒常性維持に寄与しています。このような複雑な制御機構により、ANGPTL3は新たな分泌因子として注目を集めています。
参考）https://www.ibl-japan.co.jp/files/topics/5406_ext_02_0.pdf

 

アンジオポエチン様タンパク質3によるリポ蛋白リパーゼ阻害メカニズム

ANGPTL3の最も重要な機能は、リポ蛋白リパーゼ（LPL）と内皮リパーゼ（EL）の阻害です。この阻害機序により、血漿脂質の調節において中心的な役割を担っています。
参考）https://www.carenet.com/news/journal/carenet/51298

 

LPLは血中のトリグリセリド豊富リポ蛋白（VLDL）を分解する酵素であり、ELは主にHDLの代謝に関与します。ANGPTL3がこれらの酵素を阻害すると、以下のような代謝変化が生じます。

• VLDLの分解が抑制され、血中トリグリセリド値が上昇
• HDLの代謝が変化し、HDLコレステロール値に影響
• レムナント粒子の蓄積により、動脈硬化リスクが増加

この阻害機能により、ANGPTL3は脂質異常症の病態形成に深く関与しており、逆にANGPTL3の機能を阻害することで、脂質異常症の治療が可能になるという発想から、新たな治療薬開発が進められています。

アンジオポエチン様タンパク質3機能喪失と心血管疾患リスク

ANGPTL3の機能喪失型変異に関する研究により、極めて興味深い臨床的知見が得られています。機能喪失型変異を持つ個体では、血漿中のトリグリセリド、LDLコレステロール、HDLコレステロールの全てが低値を示すという特異な表現型を呈します。
参考）https://www.nejm.jp/abstract/vol377.p211

 

特筆すべきは、58,335例を対象としたDiscovEHR研究の結果です。ANGPTL3のヘテロ接合性機能喪失型多様体保有者では：

• 冠動脈疾患患者での保有率：0.33%
• 対照群での保有率：0.45%
• 補正オッズ比：0.59（95%信頼区間 0.41～0.85）

これは冠動脈疾患リスクが約41%低下することを意味しており、ANGPTL3の阻害が心血管疾患の予防に有効である可能性を示唆しています。

 

このような疫学的データは、ANGPTL3が治療標的として極めて有望であることを示しており、実際にこの知見に基づいて複数の治療薬開発プロジェクトが進行しています。

 

アンジオポエチン様タンパク質3標的治療薬の開発現況

ANGPTL3を標的とした治療薬開発は、現在複数のアプローチで進められています。最も進展しているのは、完全ヒト化モノクローナル抗体であるエビナクマブ（evinacumab）です。
参考）https://www.medicalonline.jp/review/detail?id=1426

 

エビナクマブの第3相試験（ELIPSE HoFH）では、65名のホモ接合性家族性高コレステロール血症患者を対象に検討が行われました。その結果：

• LDLコレステロール値の低下：50%以上
• 一次アウトカム効果の群間差：49.0パーセントポイント
• 有害事象には対照群との差なし

さらに、RNA干渉治療薬であるゾダシラン（zodasiran）も開発が進んでおり、24週目の結果では：
参考）https://www.nejm.jp/abstract/vol391.p913

 

• ANGPTL3濃度の低下：54-74%（用量依存的）
• トリグリセリド値の低下：51-63%（用量依存的）

これらの治療薬は、既存の脂質低下薬とは全く異なる機序で作用するため、難治性の脂質異常症患者に対する新たな治療選択肢として期待されています。

 

ANGPTL3遺伝的変異に関する包括的研究データ
ANGPTL3の機能喪失型変異と心血管疾患リスクの詳細な疫学データが報告されています。

 

アンジオポエチン様タンパク質3阻害の臨床的意義と将来展望

ANGPTL3阻害療法の最大の特徴は、LDL受容体に依存しない機序でLDLコレステロール値を低下させることです。これは既存のスタチン系薬剤や PCSK9阻害薬とは根本的に異なるアプローチであり、以下のような臨床的意義があります：
参考）https://www.evkeeza.jp/mechanism-of-action/

 

• 既存治療抵抗例への適用

  従来の薬剤で十分な効果が得られない患者に対する新たな選択肢となります。特にホモ接合性家族性高コレステロール血症のような重篤な遺伝性疾患において、その効果が実証されています。

   

• 複合的脂質異常症への対応

  ANGPTL3阻害により、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリドの全てに影響を与えることができるため、混合型高脂血症の包括的な治療が可能になります。

• 心血管イベント抑制への期待

  遺伝的な機能喪失により心血管疾患リスクが低下するという疫学的証拠があることから、薬理学的な阻害によっても同様の効果が期待されます。

   

今後の課題として、長期安全性の確認、適応患者の選択基準の確立、医療経済性の評価などが挙げられます。また、ワクチン療法を含む新たな治療アプローチの研究も進められており、ANGPTL3を標的とした治療法はさらなる発展が見込まれます。
エビナクマブの詳細な作用機序
ANGPTL3阻害による脂質代謝への影響とその臨床的意義について詳しく解説されています。