NK（ナチュラルキラー）細胞は、血液中のリンパ球の約10～30%を占める免疫細胞で、CD3、T細胞受容体、B細胞受容体を発現しない大型顆粒リンパ球として分類されます。これらの細胞は骨髄で産生され、造血幹細胞から共通リンパ球前駆細胞を経て分化します。
NK細胞は表面マーカーの発現パターンによって2つの主要なサブセットに分類されます。CD56^bright^細胞は主にサイトカイン産生能に優れ、CD56^dim^細胞は細胞傷害活性が高いという特徴を持ちます。これらのサブセットは機能的に相補的な役割を果たし、免疫応答の調整に重要な役割を担っています。
NK細胞の細胞質にはペルフォリンとグランザイムを含む細胞傷害性顆粒が豊富に存在し、これらが標的細胞の破壊に直接関与します。また、Fasリガンドなどのデス受容体リガンドも発現し、アポトーシス誘導による細胞死を促進する機能も持っています。
NK細胞のがん細胞に対する攻撃機構は、主にMHCクラスI分子の監視システムに基づいています。正常細胞の表面には「自己」であることを示すMHCクラスI分子が発現していますが、がん化やウイルス感染により這些分子の発現が減少または消失することがあります。
NK細胞は体内を常にパトロールし、出会った細胞のMHCクラスI分子をチェックしています。この分子が検出されない細胞を「非自己」と認識し、即座に攻撃を開始する**「missing-self仮説」**として知られるメカニズムです。これは、T細胞がMHCクラスI分子を認識して作動するのとは対照的な認識システムです。
攻撃の実行段階では、NK細胞は標的細胞との接触部位に免疫シナプスを形成し、細胞傷害性顆粒を分泌します。ペルフォリンが標的細胞の膜に孔を開け、グランザイムが細胞内に侵入してアポトーシスを誘導します。同時に、Fasリガンドと標的細胞のFas受容体の相互作用により、外因性アポトーシス経路も活性化されます。
興味深いことに、健康な人でも一日に数千個の細胞ががん化していると推定されていますが、NK細胞がこれらの異常細胞の大部分を除去していることが報告されています。NK細胞の活性は20歳頃をピークに徐々に低下し、40歳以降のがん発症率増加との関連が指摘されています。
NK細胞は自然免疫の最前線として、ウイルス感染に対する迅速な防御応答を担っています。ウイルス感染が発生すると、適応免疫が機能する前の早期段階でNK細胞が活性化され、感染細胞の除去を開始します。
ウイルス感染細胞では、ウイルスの免疫回避戦略としてMHCクラスI分子の発現が抑制される場合が多く、これがNK細胞による認識・攻撃の標的となります。特に、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、肝炎ウイルスなどは、MHCクラスI分子の発現を積極的に阻害することが知られています。
NK細胞はウイルス感染に対してIFN-γの産生により抗ウイルス状態を誘導し、感染の拡大を防ぎます。このサイトカインは感染部位周辺の細胞でウイルス複製を抑制し、マクロファージやT細胞の活性化を促進して、より強力な免疫応答を誘導します。
さらに、NK細胞はADCC（抗体依存性細胞傷害）活性を通じて、抗体が結合したウイルス感染細胞を効率的に破壊します。この機能により、体液性免疫と細胞性免疫の橋渡し役としても重要な役割を果たしています。
NK細胞の活性化は、抑制性受容体と活性化受容体のバランスによって精密に制御されています。主要な抑制性受容体には、MHCクラスI分子を認識するKIR（Killer Immunoglobulin-like Receptor）やNKG2A/CD94複合体があります。
活性化受容体としては、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46などが知られており、これらは細胞ストレス時に発現される分子や、病原体由来の分子を認識します。特にNKG2Dは、がん細胞やストレス状態の細胞で発現が増加するMICAやMICBなどのリガンドを認識し、NK細胞の活性化を誘導します。
サイトカインによる調節も重要で、IL-15はNK細胞の分化と生存に必須であり、骨髄内の単球や樹状細胞から産生されることが最近の研究で明らかになっています。IL-2、IL-12、IL-18なども NK細胞の活性化を促進し、IFN-γ産生を増強します。
生活習慣要因では、質の良い睡眠、適度な運動、ストレス管理がNK細胞活性の維持に重要であることが疫学研究で示されています。興味深いことに、特定の乳酸菌株（Lactobacillus casei strain Shirota など）の摂取がNK細胞活性を高める効果があることも報告されています。
近年、NK細胞の持つ強力な細胞傷害活性を利用したNK細胞療法が注目を集めています。この治療法は、患者から採血したNK細胞を体外で大量に培養・活性化し、再び患者に投与する方式です。
NK細胞療法の最大の利点は、MHC適合性を必要としないことです。T細胞療法とは異なり、同種異系のNK細胞でも移植片対宿主病（GVHD）のリスクが低く、より安全な治療選択肢となります。また、がん細胞がMHCクラスI分子を隠してT細胞の攻撃を回避する場合でも、NK細胞は効果的に作用します。
治療プロトコルでは、通常50mL程度の採血を行い、専用の細胞培養施設（CPC）で約2週間かけてNK細胞を数百倍から数千倍に増殖させます。活性化されたNK細胞は点滴により患者に投与され、1クール6回の治療を約3ヶ月間で実施します。
CAR-NK細胞療法という新しいアプローチも開発されており、NK細胞に特定のがん抗原を認識するキメラ抗原受容体（CAR）を導入することで、より標的特異的な治療が可能になっています。この技術により、従来の治療では困難であった難治性血液がんや固形がんに対する新たな治療選択肢が期待されています。
さらに、NK細胞の体外製造技術の進歩により、患者自身の細胞に依存しない「オフ・ザ・シェルフ」型の治療法も実現に向けて研究が進められています。これにより、より多くの患者に迅速に治療を提供できる体制の構築が期待されます。