セマフォリンプレキシンの神経発達と免疫調節機能の分子機構
セマフォリンとプレキシンによるシグナル伝達は、神経発達から免疫応答まで幅広い生命現象を制御する重要なメカニズムです。この記事では、最新の研究成果を基に、両分子の構造と機能、疾患への関与について詳しく解説します。臨床応用への可能性はどのような展開を見せているのでしょうか。
プレキシンは、セマフォリンファミリーの主要な受容体として機能する膜貫通型糖タンパク質です。ヒトでは9種類のプレキシンが存在し、A-Dの4つのサブファミリーに分類されています。プレキシンの細胞外領域は、セマフォリンとの結合に重要なSemaドメインを含む8-10個のモジュールから構成されており、細胞質領域にはGTPアーゼ活性化蛋白質（GAP）ドメインが存在します。
参考）https://first.lifesciencedb.jp/archives/1324
結晶構造解析により、シグナル伝達前の状態では、プレキシンは"Head-on"型のホモ二量体構造を形成して不活性状態にあることが明らかになっています。この構造的知見は、プレキシン受容体の活性化機構を理解する上で重要な構造基盤を提供しています。
プレキシンの細胞外ドメインには、約700アミノ酸残基に及ぶ長いストーク様領域が存在し、この領域を介して細胞外のシグナル変化が細胞内GAP活性の制御に直接的に関与している可能性が示唆されています。
セマフォリンとプレキシンの複合体構造解析から、セマフォリンは"Face-to-face"型のホモ二量体構造を形成してプレキシンと相互作用することが判明しています。セマフォリン6Aとプレキシン A2の相互作用研究では、セマフォリンの二量体構造がプレキシン活性化に必須であることが実証されました。
野生型セマフォリン6Aでは、受容体活性化にμMオーダーの高濃度が必要でしたが、二量体構造を固定した変異体では2桁以上低い濃度で活性化が検出されました。分析超遠心による解析では、セマフォリン6Aの二量体解離定数は約3.5μMと見積もられており、これは受容体活性化に必要な濃度と高い相関を示しています。
プレキシンの活性化過程では、セマフォリンとの結合により、プレキシンの"Head-on"型二量体が単量体に解離し、2対2のヘテロ四量体を形成するという仮説が提唱されています。この構造変化により、細胞膜を隔てて細胞内GAP ドメインの配置や向きが変化し、シグナル伝達の活性化に至ると考えられています。
参考）https://www2.kek.jp/ja/news/highlights/2011/SemaPlexin.html
セマフォリンとプレキシンによるシグナル伝達は、免疫応答の調節において重要な役割を果たしています。特に、セマフォリン4Aは、がん免疫において注目されている分子です。肺がん患者の解析では、腫瘍内でセマフォリン4Aが高発現している非小細胞肺がん患者において、Tリンパ球の増殖および活性化が増加し、免疫チェックポイント阻害薬の効果が高いことが示されました。
参考）https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2023/20230520_1
マウスモデルおよびヒト肺がん浸潤Tリンパ球を用いた詳細な解析により、セマフォリン4Aの作用機序が解明されています。腫瘤に発現するセマフォリン4Aは、腫瘍内に浸潤したCD8陽性Tリンパ球のプレキシンBを介して、以下のシグナル経路を活性化します：
これらの機能により、セマフォリン4Aは共刺激分子としてTリンパ球を活性化し、がん免疫を増強する役割を担っています。実際に、マウスモデルでセマフォリン4A蛋白を投与することで、抗PD-1抗体の抗腫瘍効果が増強されることが実証されました。
セマフォリンとプレキシンのシグナル伝達異常は、様々な疾患の発症・進展に関与しています。がん領域では、セマフォリン3Fが肺小細胞がんで欠損する染色体3p21.3領域から発見され、がん抑制因子として機能することが報告されています。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/150/6/150_286/_pdf
転移能を有するがん細胞株（メラノーマ、膀胱がん、前立腺がん）では、SEMA3Fの発現低下が確認されており、この分子はがんの血管新生阻害、がん細胞のアポトーシス誘導、他臓器への転移阻害に重要な役割を果たしています。
神経発達障害においても、プレキシン分子の関与が明らかになっています。自閉症との関連が指摘されているプレキシンA4は、大脳皮質間の神経回路形成において、最終的に保存される軸索の維持に必要であることが示されています。
参考）https://www.med.keio.ac.jp/seminar/rk47ce000000r9xv-att/rk47ce000000ra2h.pdf
セマフォリンとプレキシンの異常は以下の疾患とも関連しています。
セマフォリン・プレキシンシステムの理解深化により、新たな治療戦略の開発が期待されています。免疫チェックポイント阻害薬の効果予測において、肺がん細胞のセマフォリン4A発現評価が有用である可能性が示されており、個別化医療への応用が検討されています。
がん治療領域では、セマフォリン4A蛋白の投与による免疫チェックポイント阻害薬の効果増強が実証されており、新規のがん免疫治療法としての開発が進められています。この治療法は、従来の治療抵抗性がんに対する breakthrough therapy となる可能性があります。
神経疾患治療においても、セマフォリン・プレキシンシグナルの制御は有望なターゲットとなっています。特に、神経再生医療や神経保護療法において、軸索ガイダンス機能を活用した治療戦略の研究が活発化しています。
参考）https://first.lifesciencedb.jp/archives/2122
また、血管新生制御に関与するセマフォリン3Fを標的とした抗血管新生療法や、プレキシンを介したシグナル経路の調節による自己免疫疾患治療法の開発も進行中です。これらの研究成果は、セマフォリン・プレキシンシステムが多様な疾患に対する革新的治療法の基盤となることを示唆しています。