下行性疼痛抑制系の機序から神経伝達物質の役割と慢性疼痛との関連

下行性疼痛抑制系の機序と神経伝達物質

実は下行性抑制系は常に痛みを抑えるとは限らない。

この記事の3ポイント

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下行性疼痛抑制系の経路構造

PAG・RVM・青斑核を介して脳から脊髄後角へセロトニンとノルアドレナリンが下行し痛み信号の伝達を調節する神経回路

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神経伝達物質の鎮痛機序

セロトニンとノルアドレナリンが脊髄後角で一次・二次ニューロン間のシナプス伝達を抑制し痛覚情報の伝達をブロック

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慢性疼痛での機能変化

うつ状態や慢性痛状態では下行性抑制系が減弱し、逆に痛覚過敏を引き起こす促進系へと転換する可能性

このページの目次

下行性疼痛抑制系は、中枢神経系に備わる内因性の鎮痛機構です。この系は上位脳から下位脳へと信号を伝える経路で、大脳皮質から中脳、延髄を通って脊髄後角に至る複雑な神経ネットワークを形成しています。

延髄縫線核は、PAGからの指令を受けて脊髄へ信号を送る中継点として機能します。特に大縫線核は、セロトニン作動性ニューロンを脊髄後角まで投射し、痛み伝導を抑制する役割を担っています。青斑核も同様に重要な構造で、ノルアドレナリンを放出しながら脊髄後角に投射し、痛み信号を抑制します。

これらの神経核は協調的に働き、脳からのトップダウン制御により脊髄レベルでの痛み信号を調節しているわけです。

セロトニン（5-HT）は、下行性疼痛抑制系における主要な神経伝達物質の一つです。延髄縫線核から放出されたセロトニンは、脊髄後角に投射されて一次求心性神経と二次ニューロンの間のシナプス伝達を抑制します。

この抑制作用により、末梢からの痛み情報が二次ニューロンに伝わりにくくなり、結果として痛みが軽減されます。セロトニン受容体は5-HT1から5-HT7までの7つのファミリーに分類され、さらにサブタイプに分かれるため10種類以上存在し、興奮性と抑制性の両方の受容体が含まれています。

つまり複雑な調節機構です。

vlPAGからの下行性疼痛制御系は、大縫線核だけでなく巨大細胞網様核などの延髄の網様体を含むため、腹側延髄腹内側部（RVM）を介する系と呼ばれています。この経路を通じてセロトニンが脊髄に届き、痛覚伝達の抑制に寄与します。

運動によってもセロトニンの分泌が促進され、下行性疼痛抑制系が活性化することが知られています。セロトニン系の働きを増強する薬剤として、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）や後述するSNRIが臨床応用されています。

ノルアドレナリン（NA）は、セロトニンと並んで下行性疼痛抑制系の中心的な神経伝達物質です。青斑核から放出されるノルアドレナリンは、脊髄後角において主にα2受容体を介してシナプス前抑制作用を発揮します。

このシナプス前抑制により、一次知覚神経からの神経伝達物質の放出が抑制され、痛み信号の伝達がブロックされます。青斑核のノルアドレナリン神経は、従来は下行性疼痛抑制系として作用すると考えられてきました。

dlPAGはノルアドレナリンを介した疼痛制御に関与し、ストレッサーに対する能動的対処戦略と関連しています。青斑核と脊髄後角を結ぶノルアドレナリン作動性の下行経路は、セロトニン系と並んでもう一つの重要な痛み抑制ルートとなっています。

実験的慢性痛モデルでは、ノルアドレナリン作動性下行性抑制系が機能不全を起こし、内因性鎮痛が減弱することが報告されています。これが慢性痛の発症や持続に関与する重要な機序です。

慢性疼痛では、下行性疼痛抑制系の機能低下が重要な病態メカニズムとなっています。日本の成人人口の22.5%が慢性疼痛を抱えていると推計されており、この系の破綻が慢性化に大きく関与しています。

下行性疼痛抑制系の機能が破綻すると、本来感じない痛みも感じるようになり、中枢性感作と呼ばれる状態に陥ります。中枢性感作では、脊髄レベルでの痛み信号の増幅が生じ、通常では痛みを引き起こさない刺激に対しても過敏に反応するようになります。

抑制系が働かないんですね。

うつなどの情動障害が生じると、脳内でノルアドレナリンやセロトニンの産生が低下するため、下行性疼痛抑制系は働きにくくなります。これは心理状態が下行性疼痛抑制系に大きく影響することを示しています。実際、下行性疼痛抑制系のシグナルとなる脳内ドパミン放出量は、心理状態により大きく左右されます。

下行性疼痛抑制系の機能低下に対して、SNRI（セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）が有�