iPS細胞ストック製造技術革新による再生医療普及

iPS細胞ストックと再生医療

iPS細胞ストックは、再生医療の実用化を大きく加速させる革新的システムです。京都大学iPS細胞研究所（CiRA）が開発したこの技術は、特定のHLA（ヒト白血血型抗原）型を持つ健康なボランティアドナーから採取した血液等の体細胞をもとに、あらかじめiPS細胞を製造・品質保証し、冷凍保存する仕組みです。
現在、7名のドナーから採取した細胞を用いて、日本国内で頻度の高い4種類のHLA型、27株のiPS細胞が製造されており、日本人の約40%に適合します。この「HLAホモ接合体」を利用することで、移植時の免疫拒絶反応を大幅に抑制できます。
細胞調製施設（FiT：Facility for iPS Cell Therapy）では、再生医療等安全性確保法に基づく細胞培養加工施設として許可を取得し、GMP及びGCTPに準拠した適切な管理のもと、非常にクリーンな環境でiPS細胞が製造されています。

iPS細胞ストック製造プロセス最適化

iPS細胞ストック製造は、従来の手作業による工程から大幅な技術革新を遂げています。製造プロセスでは、ドナー適格性確認から始まり、問診や感染症検査、規制に対応した製造方法、品質試験の項目・方法まで、再生医療用途として適切なiPS細胞を構築する手法が確立されています。
品質評価プロセスでは、ウイルス・細菌等の汚染検査をはじめ、遺伝子発現、ゲノム解析、エピゲノム解析、核型などの包括的な解析が行われます。各種試験をクリアした後、臨床用として使用できるiPS細胞のみがストックとして保存されます。
製造方法の変更に伴い、厚生科学審議会再生医療等評価部会では、CiRAで製造されたiPS細胞ストックを用いた再生医療等におけるin vivo造腫瘍性試験の考え方が見直され、研究用iPS細胞ストック由来の細胞加工物での試験結果をもって、臨床用iPS細胞ストック由来の細胞加工物での試験結果として代替することが可能となりました。

iPS細胞ストック臨床応用実績

iPS細胞ストックの臨床応用は着実に進展しており、これまでに10以上の臨床試験で移植用細胞の原料として使用されています。移植細胞を原因とする有害事象は報告されておらず、安全性の高さが実証されています。
特筆すべき成果として、網膜色素上皮細胞移植治療では、5人の患者が他人のiPS細胞ストックから分化させた細胞の移植手術を受けており、免疫抑制剤を使用していないにもかかわらず免疫拒絶が起きていないという驚異的な結果が得られています。
パーキンソン病を対象とした治療においては、QHJIドナー由来のiPS細胞が、FDAが要求するドナー適格性を満たすとの回答がFDAより得られ、国際的な認知も高まっています。また、当財団のiPS細胞ストック「QHJI01s04株」を用いた臨床研究が慶應義塾大学にて実施され、その成果が論文掲載されるなど、学術的評価も確立されています。

iPS細胞ストック安全性評価システム

iPS細胞ストックの安全性評価は、多層的かつ厳格なシステムで実施されています。製造過程では、無血清培養技術や非挿入型リプログラミング法の採用により、感染リスクや遺伝子組み込みリスクを最小化しています。

品質管理においては、次世代シーケンサーを用いたゲノム解析により、継代数がゲノム構造異常の主要寄与因子である可能性を考慮した評価が行われています。さらに、各細胞株について包括的な分化能評価を実施し、治療目的に適した細胞株の選択が可能となっています。
冷凍保存・輸送システムにおいても、三井倉庫ホールディングスが開発した再生医療用iPS細胞ストック専用輸送容器『MEDi STAR』を活用し、品質維持を保証した輸送体制が構築されています。これにより、国内外の医療機関への迅速かつ安全な供給が実現されています。

iPS細胞ストック免疫拒絶反応抑制技術

iPS細胞ストックにおける免疫拒絶反応の抑制は、HLA適合性に基づく戦略的アプローチで実現されています。HLAホモ接合体を利用することで、患者のHLA型がドナーと完全に一致しなくても、拒絶反応を大幅に軽減できるという独自の利点があります。
最新の研究では、MHC型一致他家マウス皮膚移植における拒絶反応の制御に成功し、iPS細胞ストックを用いた移植における免疫制御に有効な新規免疫抑制法が提案されています。この成果により、従来の免疫抑制剤依存から脱却した、より安全で効果的な治療法の開発が期待されています。
また、従来は自家移植が理想的とされていましたが、オーダーメイド型では1年程度の製造期間と数千万円のコストが必要であり、医療現場での実用性に課題がありました。iPS細胞ストックの活用により、これらの問題が解決され、より多くの患者に治療機会を提供できるようになっています。

iPS細胞ストック国際基準対応戦略

iPS細胞ストックの国際展開において、各国の規制基準への対応が重要な課題となっています。特にFDA（米国食品医薬品局）との協議では、日本の規制とFDAの規制に相違があり、ドナー適格性に関する再検査や問診表の見直しが必要となりました。
この課題に対し、当財団は住友ファーマ株式会社と共同で対応を行い、「パーキンソン病を対象としたiPS細胞ストック由来ドパミン神経前駆細胞の臨床試験においては、QHJIドナー由来のiPS細胞は、FDAが要求するドナー適格性を満たす」との回答を2022年4月29日付でFDAより獲得しました。

さらに、米国での承認申請手続きを円滑化するため、HLAホモiPS細胞ストックのうち2株をFDAのドラッグマスターファイル（DMF）に登録するなど、国際標準化に向けた積極的な取り組みが進められています。これにより、日本発のiPS細胞技術の国際的な普及と標準化が推進されています。
iPS細胞ストックは、再生医療の実用化を革命的に加速する技術として、その製造技術の革新、安全性評価システムの確立、国際基準への対応を通じて、医療従事者にとって重要な治療選択肢となりつつあります。今後さらなる技術発展により、より多くの疾患への適用拡大が期待されます。

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