トロンボキサンプロスタグランジンアラキドン酸代謝の基礎

トロンボキサンプロスタグランジンアラキドン酸代謝の基礎

トロンボキサンA2とプロスタグランジンの生合成経路

トロンボキサンA2（TXA2）とプロスタグランジンは、アラキドン酸カスケードと呼ばれる複雑な生化学反応系で生成される重要な生理活性物質です 。血小板が活性化されると、ホスホリパーゼA2により細胞膜リン脂質からアラキドン酸が放出されます 。このアラキドン酸は主に3つの経路で代謝されますが、最も重要なのがシクロオキシゲナーゼ（COX）経路です 。
参考）https://med.toaeiyo.co.jp/contents/cardio-terms/pathophysiology/2-74.html

 

COXの作用によりアラキドン酸はプロスタグランジンH2（PGH2）に変換され、これがすべての2系列プロスタグランジンとトロンボキサンの共通前駆体となります 。PGH2からトロンボキサン合成酵素によってTXA2が産生される一方、プロスタサイクリン合成酵素の働きでプロスタグランジンI2（PGI2、プロスタサイクリン）が生成されます 。
参考）https://jsth.medical-words.jp/words/word-316/

 

興味深いことに、同じ前駆体から相反する作用を持つ物質が産生されることで、生体の恒常性維持に重要な調節機構を形成しています 。トロンボキサンA2は半減期が約30秒と極めて短く 、速やかに生理活性のないトロンボキサンB2に変換されるため、局所での作用に特化しています。
参考）http://www.yanchers.jp/thoraco/homework/homework19.html

 

トロンボキサンの血小板凝集における作用機序

TXA2は血小板機能制御において中心的な役割を果たす強力な血小板凝集促進因子です 。血小板表面のトロンボキサン受容体（TP受容体）に結合すると、Gタンパク質を介した細胞内シグナル伝達により血小板の形状変化、顆粒放出反応、および二次凝集を誘発します 。
参考）https://www.jsth.org/publications/pdf/jstage/11_6.554.2000.pdf

 

この受容体結合により細胞内カルシウム濃度が上昇し、血小板内のアクチン・ミオシン系が活性化されることで血小板の形状が円盤状から突起を持つ形に変化します 。また、濃染顆粒からのADPやセロトニンの放出、α顆粒からのフィブリノゲンやvWF（フォンウィルブランド因子）の放出が起こり、これらが血小板凝集を更に促進する正のフィードバック機構を形成します 。
参考）https://www.kango-roo.com/learning/2219/

 

血小板機能検査では、TXA2の不安定性のため安定な合成類似体であるU46619がTP受容体刺激に使用されています 。この物質により50～100ng/mlの濃度でヒト血小板の不可逆的凝集が誘導されることが知られています 。
参考）https://www.funakoshi.co.jp/contents/46007

 

プロスタグランジンI2による血小板機能抑制メカニズム

プロスタサイクリン（PGI2）はTXA2とは正反対の作用を示し、血小板凝集を強力に抑制する内皮由来の保護因子として機能します 。主に血管内皮細胞で産生されるPGI2は、血小板表面のIP受容体に結合してcAMP濃度を上昇させ、プロテインキナーゼA（PKA）を活性化します 。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/jjsth/22/1/22_1_33/_pdf/-char/ja

 

この細胞内シグナル経路の活性化により、血小板内カルシウム貯蔵部位への再取り込みが促進され、細胞内カルシウム濃度が低下します 。さらに、血小板膜のホスホランバンがリン酸化されることで、血小板の粘着や凝集に必要な膜糖蛋白の機能が抑制されます 。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/155/6/155_20045/_pdf

 

PGI2は血管拡張作用も有しており、血管平滑筋細胞のIP受容体を介してcAMPを増加させ、血管拡張を引き起こします 。この二重の機能により、局所での血流維持と血栓形成の抑制という血管内皮の重要な役割を担っています。血管損傷時にはこのPGI2とTXA2のバランスが崩れ、血栓形成が優位になることが知られています 。
参考）https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%97%E3%83%AD%E3%82%B9%E3%82%BF%E3%82%B5%E3%82%A4%E3%82%AF%E3%83%AA%E3%83%B3

 

プロスタノイド受容体とGタンパク質共役情報伝達系

プロスタノイド受容体は7回膜貫通型のGタンパク質共役受容体（GPCR）ファミリーに属し、各プロスタグランジンとトロンボキサンに対応する特異的な受容体が存在します 。現在同定されている主要な受容体として、PGD2受容体（DP1、DP2）、PGE2受容体（EP1-EP4）、PGF2α受容体（FP）、PGI2受容体（IP）、およびTXA2受容体（TP）があります 。
参考）https://jsth.medical-words.jp/words/word-328/

 

これらの受容体は結合するGタンパク質のサブタイプにより異なる細胞応答を誘導します 。例えばEP2、EP4、IP、DP1受容体はGsタンパク質と共役してcAMPを増加させ、一般的に抗炎症・血管拡張作用を示します。一方、EP1、FP、TP受容体はGq/11タンパク質と共役してホスホリパーゼCを活性化し、細胞内カルシウム濃度上昇や血小板活性化を引き起こします 。
参考）https://seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2019.910451/data/index.html

 

興味深いことに、血小板にはDP1、EP2、EP3、EP4、IP、TPの6種類の受容体が発現しており 、低濃度のPGE2はEP3受容体を介して血小板凝集を促進する一方、高濃度では他のEP受容体を介して凝集を抑制するという濃度依存性の二相性作用を示します 。この複雑な受容体システムにより、生体は微細な調節を行っています。

トロンボキサン合成酵素阻害薬と受容体拮抗薬の臨床応用

トロンボキサン系の異常は様々な疾患の病因に関与するため、この系を標的とした治療薬の開発が進められています 。トロンボキサン合成酵素阻害薬の代表例であるオザグレル塩酸塩（ドメナン）は、PGH2からTXA2への変換を特異的に阻害することで血小板凝集を抑制し、同時にPGI2産生を促進する二重の効果を発揮します 。
参考）https://kobe-kishida-clinic.com/respiratory-system/respiratory-medicine/ozagrel-hydrochloride-hydrate/

 

この薬物は脳梗塞急性期の治療に使用され、血栓溶解療法と併用することで治療効果の向上が期待されています 。また、肺動脈性肺高血圧症に対してはPGI2誘導体であるエポプロステノール（フローラン）やトレプロスチニル（レモデュリン）が使用されています 。これらの薬剤は肺血管拡張作用により肺動脈圧を低下させ、右心不全の改善を図ります。
参考）https://pins.japic.or.jp/pdf/newPINS/00070742.pdf

 

興味深い治療戦略として、低用量アスピリン療法があります 。アスピリンはCOX-1を不可逆的に阻害してTXA2産生を長期間抑制する一方、血管内皮細胞のCOX-2によるPGI2産生への影響は比較的軽微なため、血栓予防効果を示します 。しかし、NSAIDsによるCOX阻害はアラキドン酸代謝をリポキシゲナーゼ経路にシフトさせ、ロイコトリエン産生増加による喘息誘発の副作用も報告されています 。
参考）http://www.jstage.jst.go.jp/article/jscpt1970/24/1/24_1_263/_article/-char/ja/

 

トロンボキサンとプロスタグランジンの理解は、循環器疾患、呼吸器疾患、炎症性疾患の治療戦略を考える上で不可欠です 。今後も受容体選択的な薬剤の開発により、より精密で副作用の少ない治療法の確立が期待されています 。
参考）https://www.jspc.gr.jp/igakusei/igakusei_keynsaids.html