ニトロソアミン医薬品混入リスクと発がん性の全体像

ニトロソアミン医薬品混入における包括的理解

ニトロソアミン化合物の基本構造と発がん性メカニズム

ニトロソアミンは、アミン誘導体のうちアミン窒素上の水素がニトロソ基（-NO）に置き換わった構造をもつ化合物群です 。化学式R₂N-N=Oで表され、ほとんどの化合物が変異原性や発がん性を持つことが知られています 。
参考）https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%8B%E3%83%88%E3%83%AD%E3%82%BD%E3%82%A2%E3%83%9F%E3%83%B3

 

国際がん研究機関（IARC）では、ニトロソアミン類を「おそらくヒトに対して発がん性がある」2A群物質として分類しています 。発がん性を示すメカニズムは、CYP450酵素による代謝活性化が必要であり、DNA反応性（変異原性）不純物として作用します 。
参考）https://www.maff.go.jp/j/syouan/n_nas/about.html

 

代表的なニトロソアミン化合物には以下があります：

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  N-ニトロソジメチルアミン（NDMA）
  
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  N-ニトロソジエチルアミン（NDEA）
  
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  N-ニトロソ-N-メチル-4-アミノ酪酸（NMBA）
  
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  N-ニトロソノルニコチン（NNN）
  
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  N-ニトロソイソプロピルエチルアミン（NIPEA）
  参考）http://www.fpmaj.gr.jp/news/_documents/2021/fdajp.pdf
  
  

これらの化合物は、DNA付加体形成を通じてGC→AT変異を引き起こし、ゲノム不安定性と発がんリスクを増加させます 。
参考）https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/em.22446

 

ニトロソアミン合成経路と医薬品への混入メカニズム

ニトロソアミン類は、2級アミンと亜硝酸を反応させることで生成されます。反応式は以下の通りです：
(CH₃)₂NH + HNO₂ → (CH₃)₂NNO + H₂O
医薬品中でのニトロソアミン生成には複数の経路があります ：
参考）https://med.sawai.co.jp/sawaigeneric/009.html

 

アミン源の特定

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  原薬の合成原料となる出発物質
  
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  原薬合成過程で生じる不純物
  
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  原薬そのものがアミン源となる場合
  

ニトロソ化剤（NOx）の発生源

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  亜硝酸ナトリウムなどの合成試薬
  
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  添加剤の不純物として混入
  
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  製造工程中の副反応による生成
  

特に注目すべきは、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）の分解経路です。高反応温度下で長時間反応に用いると、DMFが分解してジメチルアミンが生成し、これが亜硝酸と反応してNDMAを生成します 。同様に、N-メチルピロリドンやN,N-ジメチルアセトアミドも類似の分解経路によりニトロソアミン不純物を生成します。
製薬企業は、原薬及び製剤の製造工程や保管期間中にこれらの反応が進行する可能性を考慮し、適切なリスク管理を行う必要があります 。

ニトロソアミン検出技術とLC-MS/MS分析の実際

医薬品中のニトロソアミン類の定量分析には、液体クロマトグラフィー-タンデム型質量分析計（LC-MS/MS）が最適な検出技術として確立されています 。
参考）https://labchem-wako.fujifilm.com/jp/siyaku-blog/038830.html

 

LC-MS/MS分析の技術的特徴

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  検出限界：0.1ng/mL
  
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  定量限界：0.5ng/mL
  
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  濃度範囲：0.5～10ng/mLで相関係数R>0.999の良好な直線性
  
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  回収率：89.6～110.3％の高精度
  参考）https://www.tips-toyama.jp/_wp/wp-content/uploads/2022/01/achievement2020-5.pdf
  
  

イオン化法の選択において、ニトロソアミンは分子量が小さいものが多く、エレクトロスプレーイオン化法（ESI）よりも大気圧化学イオン化法（APCI）のほうが適している化合物が多いとされています 。
分析対象となる主要な9種類のニトロソアミン
厚生労働省の通知では、以下の9種類が重要な分析対象として挙げられています：

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  NDMA、NDEA、NMBA
  
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  NIPEA、NDIPA、NDBA、NMPA
  
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  その他医薬品固有のニトロソアミン類
  参考）https://www.ktr.co.jp/analysis/case/case_239.html
  
  

LC-MS/MS分析により、これらの化合物を1ng/mLの濃度レベルで確実に検出することが可能であり、限度値の評価に必要な精度を確保できています 。

ニトロソアミン許容摂取量の設定とCPCAアプローチ

医薬品中のニトロソアミン類の管理において、1日許容摂取量（Acceptable Daily Intake: ADI）の設定は極めて重要です。従来、毒性データが十分でないニトロソアミン類については、構造類似化合物の毒性データに基づいてADIを設定していましたが、構造類似化合物の選択に確立した手法がない課題がありました 。
参考）https://www.mhlw.go.jp/content/11120000/001148175.pdf

 

CPCAアプローチの導入
2023年7月、欧州医薬品庁（EMA）が「Carcinogenic Potency Categorization Approach for N-nitrosamines（CPCA）」を公表しました 。このアプローチでは、化合物の構造をもとに以下の4つのカテゴリーに分類します：

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  カテゴリー1：18ng/日
  
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  カテゴリー2：100ng/日
  
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  カテゴリー3：400ng/日
  
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  カテゴリー4：1500ng/日
  

分類のアルゴリズムは、ニトロソアミン類が発がんを引き起こす際の主要反応（α炭素上にある水素のヒドロキシ化）の起こりやすさと、既存の毒性データを基に策定されています 。
日本でも2023年8月4日に事務連絡を発出し、毒性データが十分にないニトロソアミン類についてはCPCAを使用して差し支えない旨を周知しています 。この手法により、より科学的根拠に基づいた一日許容摂取量の設定が可能となりました。

ニトロソアミン混入事例から学ぶ医薬品安全管理の実践

2018年以降、国内外で多数の医薬品からニトロソアミン類が検出され、大規模な自主回収が実施されています。これらの事例から得られた知見は、今後の医薬品安全管理において極めて重要です。
主要な混入事例

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  2018年：バルサルタン原薬でNDMAおよびNDEAが発見
  
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  サルタン系医薬品：トリアゾール環と亜硝酸塩の反応による生成
  
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  ラニチジン：許容量を超えるNDMAの検出により全世界で回収
  参考）https://www.chem-agilent.com/contents.php?id=1006428
  
  
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  メトホルミン：糖尿病治療薬での混入確認
  
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  ノルトリプチリン：N-ニトロソノルトリプチリンの混入で「10万人に1人の増加」リスクが判明
  参考）https://www.mhlw.go.jp/content/11120000/001137839.pdf
  
  

リスク評価の実際的アプローチ
製造販売業者は以下の3段階のプロセスを実施する必要があります ：
参考）https://www.gmp-platform.com/article_detail.html?id=21485

 

1. 
   Step 1: リスク評価：製造工程でのニトロソアミン生成リスクの評価
   
2. 
   Step 2: 確認のための試験：実際の製品中の含有量測定
   
3. 
   Step 3: 低減策：適切なリスク軽減措置の実施
   

発がんリスクが「おおよそ10万人に1人の増加」を上回る場合、医療現場への情報提供が必要とされ、患者の自己判断による服薬中止を避けるため、医療従事者を通じた適切な情報伝達が重要です 。
参考）https://www.mhlw.go.jp/content/11120000/001137828.pdf

 

これらの事例は、製薬企業における品質管理体制の重要性と、医療従事者が最新の安全情報を把握する必要性を明確に示しています。