角膜内皮細胞は、角膜の最も内側に位置する単層扁平上皮であり、角膜の透明性維持において極めて重要な役割を担っている。健康な成人の角膜内皮細胞は、六角形を主とする多角形細胞で構成され、密度は2,500～3,000個/mm²を維持している。
この細胞層の最も重要な機能はポンプ機能とバリア機能の二つである。ポンプ機能は、Na-K ATPaseという酵素により角膜実質に蓄積された水分を房水側へ能動的に排出する働きを指す。一方、バリア機能は細胞間の密着結合（タイトジャンクション）により、房水中の物質が角膜実質へ無制限に流入することを防ぐ働きである。
これらの機能により、角膜実質の含水率は約78%に維持され、角膜の厚さは中央部で約0.5mmという一定の厚みを保っている。この精密な水分調節システムが角膜の光学的透明性を確保し、良好な視機能を支えているのである。
角膜内皮細胞のポンプ機能は、主にNa-K ATPaseという膜結合酵素によって駆動される。このポンプは、1分子のATPを消費して3個のナトリウムイオンを細胞外（房水側）へ排出し、同時に2個のカリウムイオンを細胞内へ取り込む働きを持つ。
この能動輸送により生じるナトリウム濃度勾配が、水分子の浸透圧的移動を誘導し、角膜実質から房水への水分排出を実現している。正常な角膜内皮細胞では、この排出能力が房水からの水分流入量を上回ることで、角膜実質の脱水状態が維持される。
興味深いことに、このポンプ機能は細胞の代謝状態に大きく依存している。酸素不足や栄養不足、炎症性サイトカインの影響下では、ATP産生が低下し、ポンプ機能の効率が著しく減少することが報告されている。これがコンタクトレンズ装用や眼内手術後に角膜内皮機能不全が生じやすい理由の一つでもある。
角膜内皮細胞のバリア機能は、隣接する細胞間に形成される密着結合（タイトジャンクション）によって維持されている。この結合構造には、ZO-1、オクルーディン、クローディンなどの蛋白質が関与し、房水中の蛋白質や電解質の無秩序な流入を防いでいる。
特に注目すべきは、角膜内皮細胞間にはギャップ結合も存在し、細胞間の情報伝達や代謝物質の交換を可能にしていることである。このギャップ結合蛋白質の発現変化は、創傷治癒過程や細胞増殖、ポンプ機能の調節に重要な役割を果たすとされている。
バリア機能の破綻は、炎症や酸化ストレス、物理的損傷により生じやすく、一度破綻すると修復には時間を要する。これは角膜内皮細胞がヒトや霊長類では生体内での増殖能が極めて低いためである。
角膜内皮細胞の機能不全は、主として細胞密度の減少により引き起こされる。正常密度の2,500～3,000個/mm²から500個/mm²以下まで減少すると、ポンプ機能とバリア機能の両方が限界点に達し、角膜浮腫が生じる。
この病態は水疱性角膜症と呼ばれ、角膜実質への水分蓄積により角膜厚が1mm以上に増加することもある。浮腫の進行に伴い、角膜は白濁し、視力の著しい低下を来す。さらに、浮腫により角膜上皮の接着が不安定になり、上皮剥離による激しい疼痛が生じることも特徴的である。
内皮細胞減少の主な原因には、加齢、コンタクトレンズの長期装用、眼内手術、急性緑内障発作、ぶどう膜炎、外傷などがある。これらの要因は単独または複合的に作用し、内皮細胞の機能低下や細胞死を引き起こす。
特にコンタクトレンズによる慢性的な酸素不足は、内皮細胞の代謝機能を低下させ、長期的な細胞減少の原因となることが広く認識されている。
ヒトの角膜内皮細胞は、他の上皮細胞とは異なり、生体内での増殖・再生能力が極めて限定的である。一度失われた内皮細胞は、周囲の細胞が面積を拡大して欠損部を補うため、細胞密度の回復は期待できない。
この特性から、角膜内皮機能不全に対する治療は主に対症療法と外科的治療に分けられる。軽度の浮腫に対しては高張食塩水点眼による一時的な脱水効果を期待し、疼痛に対してはソフトコンタクトレンズによる角膜保護を行う。
しかし、重篤な機能不全例では角膜移植が唯一の根治的治療となる。近年では全層角膜移植に代わり、DSAEK（Descemet stripping automated endothelial keratoplasty）やDMEK（Descemet membrane endothelial keratoplasty）などの角膜内皮移植術が主流となっている。
角膜内皮再生医療の最新動向
近年注目されているのが、培養角膜内皮細胞や幹細胞を用いた再生医療的アプローチである。培養ヒト角膜内皮細胞を用いた細胞シート移植法では、ドナー角膜を必要とせず、患者自身の細胞を利用することで拒絶反応のリスクを軽減できる可能性がある。
研究段階では、ROCKインヒビターなどの化合物により角膜内皮細胞の増殖を促進する方法や、iPS細胞からの角膜内皮細胞分化誘導技術の開発も進められている。これらの技術が実用化されれば、慢性的なドナー不足の解決と治療成績の向上が期待される。
角膜内皮細胞機能の評価には、スペキュラーマイクロスコープによる細胞密度測定が標準的に用いられている。正常値は年齢により異なるが、一般的に2,500～3,000個/mm²が基準とされ、1,000個/mm²を下回ると機能不全のリスクが高まる。
細隙灯顕微鏡検査では、角膜の浮腫状変化、厚みの増加、透明性の低下を観察し、角膜厚測定装置（パキメトリー）により定量的な厚み測定を行う。正常角膜厚は中央部で約550μmであるが、内皮機能不全では600μm以上に増加することが多い。
最近では、前眼部OCT（光干渉断層計）による角膜各層の詳細な観察や、角膜内皮細胞の形態解析技術も進歩している。これらの技術により、より早期の機能不全の検出や、治療効果の客観的評価が可能になってきている。
診断における注意点
角膜内皮機能不全の診断では、細胞密度の数値のみでなく、細胞形態の変化（多形性、大小不同）も重要な指標となる。また、患者の年齢、既往歴、コンタクトレンズ使用歴などの背景因子を総合的に評価し、将来的なリスクを予測することが重要である。
特に白内障手術などの眼内手術を予定している患者では、術前の内皮細胞機能評価は必須であり、細胞密度が2,000個/mm²を下回る場合は手術適応や術式の慎重な検討が必要となる。