カルシニューリンとカルモジュリンの相互作用機構と細胞機能制御

カルシニューリンとカルモジュリンの細胞内シグナル制御

カルシニューリンとカルモジュリンの基本機能

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カルシニューリンの構造と特徴

Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインホスファターゼとして機能し、免疫応答や神経機能調節に関与

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カルモジュリンのカルシウム結合機能

4つのEFハンドドメインを持ち、Ca2+結合により構造変化を引き起こして標的蛋白質を活性化

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相互作用による細胞機能制御

両者の複合体形成により転写因子NFATの活性化やシナプス可塑性の調節を実現

このページの目次

カルシニューリンとカルモジュリンの細胞内シグナル制御

カルシニューリンの分子構造と活性化機構

カルシニューリンは、脳神経系に豊富に発現するCa2+/カルモジュリン依存性セリン-スレオニン脱リン酸化酵素であり、PP1/PP2A/カルシニューリンスーパーファミリーに属する重要な調節酵素です。この酵素は触媒サブユニット（カルシニューリンA）と調節サブユニット（カルシニューリンB）から構成される複合体として機能し、カルシニューリンBはカルモジュリンと相同性を持つ4つのCa2+結合ドメインであるEF-handを有しています。
参考）カルシニューリン - 脳科学辞典

調節サブユニットにカルシウムが結合すると、カルモジュリン（これもカルシウムにより活性化される）との結合が促進され、触媒サブユニットが活性化されます。この活性化過程では、Ca2+とカルモジュリンの存在が必須であり、カルシニューリンの機能発現にとって決定的な要因となっています。
参考）カルシニューリン - Wikipedia

カルシニューリンの活性化により、NFAT、ダイナミンI、Inhibitor-1（I-1）/DARPP-32、Tau、CRTC、GluA1、FMRP、Bcl-2、GABAA受容体といった多様な基質が脱リン酸化され、これらの修飾を通じて様々な細胞機能が調節されます。

カルモジュリンのカルシウム結合とコンフォメーション変化

カルモジュリンは148アミノ酸残基から構成される分子量約16.7kDaの小さな酸性タンパク質で、4つのEFハンドモチーフ（ドメイン）を持ち、それぞれにCa2+イオンが結合する特殊な構造を有しています。この蛋白質は、N末端側ドメインとC末端側ドメインがリンカーでつながったダンベル様構造をしており、各ドメインは2つのEFハンドドメインから構成されています。
参考）カルモジュリン - Wikipedia

カルモジュリンがCa2+と結合すると劇的な構造変化が引き起こされ、内部に隠れていた疎水性領域が外側に露出します。この構造変化により、カルモジュリンは特定の反応のための特定のタンパク質に結合できるようになり、Ca2+センサーとして機能します。
参考）カルモジュリン - 脳科学辞典

興味深いことに、カルモジュリンはメリチンなどのペプチドと結合する際に、亜鈴型から球状への大きな構造変化を起こすことが発見されており、この現象は慣性半径として17.9Åを示す特徴的な変化として観測されています。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/biophys1961/31/6/31_6_7/_pdf

カルシニューリンとカルモジュリンの免疫系における役割

T細胞の活性化過程において、カルシニューリンとカルモジュリンの相互作用は極めて重要な機能を果たしています。T細胞レセプターが抗原を認識すると、ホスフォリパーゼCが活性化され、その結果として細胞内Ca2+濃度が上昇し、カルシニューリンがCa2+/カルモジュリン依存性に活性化されます。
参考）循環器用語ハンドブック（WEB版）カルシニューリン

活性化されたカルシニューリンは、T細胞特異的転写因子NFAT（nuclear factor of activated T cells）と結合し、これを脱リン酸化することにより核内移行を促進します。核内に移行したNFATは、インターロイキン-2（IL-2）をはじめとするサイトカインの転写を活性化し、免疫応答を調節します。
参考）か行：移植用語辞典

シクロスポリンAやFK506などの免疫抑制剤は、それぞれの細胞内受容体蛋白質（イムノフィリン）に結合し、これらの複合体がカルシニューリンに結合することでNFATの脱リン酸化を阻害し、IL-2などの発現を抑制します。

カルシニューリン活性化による心肥大制御メカニズム

心臓においてもカルシニューリンとカルモジュリンの相互作用は重要な生理学的意義を持ちます。エンドセリン、フェニレフリン、アンジオテンシンⅡなどの肥大因子は、最終的に細胞内Ca2+濃度を上昇させ、カルシニューリンをCa2+/カルモジュリン依存性に活性化します。
活性化されたカルシニューリンは、転写因子NFAT3を脱リン酸化し、脱リン酸化されたNFATは核内に移行してGATA4と結合します。このNFAT-GATA4複合体は、心肥大のマーカーとして知られているBNP（脳性ナトリウム利尿ペプチド）などの遺伝子転写を亢進させ、心肥大を誘導します。
実際に、MLC-2Vの変異体やβ-ミオシン過剰発現による心肥大モデルにおいて、カルシニューリン阻害薬であるシクロスポリンAが心肥大を抑制することが実証されており、心疾患治療における新たなアプローチとして注目されています。

カルシニューリンによる神経可塑性とシナプス機能制御

脳神経系において、カルシニューリンは長期抑制（LTD）・長期増強（LTP）などのシナプス可塑性、記憶学習、神経突起伸長、細胞内カルシウム恒常性、遺伝子発現調節、アポトーシスの制御など、多岐にわたる神経機能に関与しています。シナプス刺激によるカルシウム流入により活性化されたカルシニューリンは、多様な基質を脱リン酸化することで、これらの神経機能を精密に調節します。
特に興味深い発見として、RNA顆粒によるカルシニューリンの空間的制御メカニズムが明らかになっています。Ca2+/カルモジュリン依存性に活性化されるカルシニューリンは、免疫抑制薬FK506の標的分子として臨床的にも極めて重要であり、神経細胞死の抑制効果も報告されています。
参考）Journal of Japanese Biochemica…

さらに、カルシニューリンはキンドリングによるてんかん源性獲得機構や海馬苔状線維の突起新生、シナプス形成などの形態学的可塑性制御にも関与し、FK506による神経保護作用の分子基盤となっています。カイニン酸による海馬ニューロンの遅発性神経細胞死においても、カルシニューリンが重要な役割を果たすことが示されており、神経保護薬としてのFK506の応用可能性が期待されています。
参考）KAKEN href="https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-08670053/" target="_blank">https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-08670053/amp;mdash; 研究課題をさがす

脳科学辞典カルシニューリン
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心疾患におけるカルシニューリンの病態生理学的意義についての専門的解説