プロスタグランジンについての基礎知識から臨床応用まで、その効果と副作用について詳しく解説します。医療従事者として、あなたはこれらの知識をどのように日常診療に活かしていますか？
アラキドン酸プロスタグランジン合成機序と炎症制御
アラキドン酸からプロスタグランジンが産生される生化学的機序と、炎症反応における役割を詳しく解説。シクロオキシゲナーゼの働きから臨床応用まで幅広く学べる。医療従事者にとって重要な知識はこちら？
プロスタグランジン（PG）は、アラキドン酸（AA）を基質として産生される生理活性脂質メディエーターです。この生合成系はアラキドン酸カスケードと呼ばれ、炎症反応の中核を担っています。
参考）https://bsd.neuroinf.jp/w/index.php?title=%E3%83%97%E3%83%AD%E3%82%B9%E3%82%BF%E3%82%B0%E3%83%A9%E3%83%B3%E3%82%B8%E3%83%B3amp;mobileaction=toggle_view_desktop
アラキドン酸は4つのcis二重結合を有する20個の炭素鎖からなる不飽和脂肪酸で、通常は細胞膜のリン脂質に結合した状態で存在しています。細胞が様々な刺激（ペプチドホルモン、神経刺激、炎症、阻血、機械的・物理的細胞障害など）を受けると、細胞内カルシウムイオン（Ca²⁺）濃度が上昇し、ホスホリパーゼA₂（PLA₂）による膜リン脂質からのアラキドン酸遊離が引き金となって合成が開始されます。
参考）https://webview.isho.jp/journal/detail/abs/10.11477/mf.1542900364
遊離したアラキドン酸は、各細胞に存在する酵素によって速やかに代謝されるか、再びリン脂質へエステル結合します。この代謝過程において、アラキドン酸はリポキシゲナーゼによりロイコトリエン（LT）などの物質に変換されることもありますが、シクロオキシゲナーゼ（COX）が存在する細胞では、まずPGH₂という共通の前駆体となります。
シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸をプロスタノイドと呼ばれる生理活性物質群に代謝する過程の中心的酵素です。COXにはCOX-1とCOX-2の2つのアイソザイムが存在し、約60%のアミノ酸配列相同性を持ちながら、それぞれ異なる生体内役割を担っています。
参考）https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%B7%E3%82%AF%E3%83%AD%E3%82%AA%E3%82%AD%E3%82%B7%E3%82%B2%E3%83%8A%E3%83%BC%E3%82%BC
COX-1は胃や腸などの消化管、腎臓、卵巣、精嚢、血小板に恒常的に存在し、胃液分泌、利尿、血小板凝集などの生理的機能の維持を担います。一方、COX-2はサイトカインや発がんプロモーター、ホルモンなどの刺激により、マクロファージ、線維芽細胞、血管内皮細胞、癌細胞などで誘導され、炎症反応、血管新生、アポトーシス、発癌、排卵、分娩、骨吸収などに関与しています。
参考）http://www.ne.jp/asahi/araki/clinic/cox2.html
アラキドン酸からの合成過程において、COXの作用により酸素添加反応によってPGG₂を経てPGH₂が生合成されます。このPGH₂から、さらに存在する酵素の種類によって以下の主要なプロスタグランジンが合成されます：
参考）https://med.toaeiyo.co.jp/contents/cardio-terms/pathophysiology/2-70.html
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/146/4/146_201/_pdf
これらのプロスタグランジンは化学的に不安定で、TXA₂やPGI₂の生理的条件での半減期はそれぞれ30秒と2分程度です。
プロスタグランジンはオータコイドと呼ばれ、産生臓器と標的臓器が区別されて血中を安定形態で輸送されるホルモンとは異なり、局所で産生されて即座に作用し、その後速やかに不活性化される特徴を持ちます。
炎症反応において、PGE₂は最も重要な炎症性メディエーターとして機能します。組織損傷時に細胞膜のリン脂質からアラキドン酸が遊離され、COXの作用によりPGE₂が合成されると、以下の炎症反応が惹起されます：
参考）https://www.nc-medical.com/deteil/pain/pain_03.html
興味深いことに、すべてのプロスタグランジンが炎症促進的に働くわけではありません。PGD₂は近年、炎症抑制作用を持つことが明らかになっており、炎症の収束（resolution）過程において重要な役割を果たしています。PGD₂は好酸球の組織浸潤を抑制し、マクロファージの抗炎症表現型への分化を促進することで、炎症の適切な終息に貢献しています。
また、マスト細胞の成熟過程においても、III型分泌性ホスホリパーゼA₂-PGD₂経路が重要な役割を果たしています。マスト細胞から分泌されたIII型分泌性PLA₂が近隣の線維芽細胞のL型プロスタグランジンD₂合成酵素を活性化し、産生されたPGD₂がマスト細胞のDP1受容体に作用してその成熟を促進するという、細胞間相互作用による特殊な脂質代謝サーキットが存在します。
参考）http://first.lifesciencedb.jp/archives/6996
アラキドン酸カスケードの理解は、多くの治療薬の作用機序解明と新薬開発に直結しています。非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、COX活性を阻害することでプロスタグランジン産生を抑制し、抗炎症・解熱・鎮痛効果を発揮します。
参考）https://www.jspc.gr.jp/igakusei/igakusei_keynsaids.html
従来のNSAIDsはCOX-1とCOX-2を非選択的に阻害するため、胃粘膜障害や腎機能障害などの副作用が問題となっていました。COX-1の阻害により、胃粘膜保護に重要なPGE₂やPGI₂の産生が抑制されることが主因です。
この問題を解決するため、COX-2選択的阻害薬（セレコックスなど）が開発されました。COX-2選択的阻害により、炎症性PGの産生を抑制しながら、生理的に重要なCOX-1由来のPG産生は維持できるため、副作用の軽減が期待できます。
さらに興味深い発見として、COX-2阻害薬には抗腫瘍効果があることが報告されています。多くの癌細胞でCOX-2が過剰発現しており、産生されたPGE₂が血管新生を促進し腫瘍成長を支援することが判明しています。アスピリン常用者で大腸癌死亡リスクが約50%減少するという疫学データもあり、COX-2阻害による癌予防・治療の可能性が注目されています。
各プロスタグランジンの生理作用は、特異的な細胞表面受容体の存在によって決定されます。これらの受容体はGタンパク質共役型受容体（GPCR）であり、それぞれ異なる細胞内情報伝達経路を活性化します。
PGI₂受容体（IP受容体）はGsタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼを活性化してサイクリックAMP（cAMP）を上昇させます。これにより血小板凝集抑制と血管拡張作用が発現します。IP受容体mRNAは胸腺、脾臓、心臓、肺に多く発現しており、循環動態のホメオスタシス維持に重要な役割を果たしています。
PGD₂にはDP1とDP2の2つの受容体サブタイプが存在し、それぞれ異なる機能を持ちます。DP1受容体はマスト細胞の成熟促進に関与し、DP2受容体（CRTH2とも呼ばれる）は好酸球やTh2細胞の遊走に関与しています。
一方、PGE₂受容体（EP受容体）にはEP1、EP2、EP3、EP4の4つのサブタイプがあり、組織分布と機能が大きく異なります。EP1は血管収縮、EP2とEP4は血管拡張、EP3は発熱や痛覚に関与するなど、同じPGE₂でも受容体サブタイプにより正反対の作用を示すことがあります。
近年のアラキドン酸代謝研究では、従来の炎症促進的側面だけでなく、炎症収束（resolution）における役割が注目されています。炎症は本来、組織損傷に対する防御反応ですが、適切に収束しない場合は慢性炎症となり、動脈硬化、関節リウマチ、炎症性腸疾患などの病態形成に関与します。
参考）http://www.jstage.jst.go.jp/article/jspaci/23/5/23_5_613/_article/-char/ja/
この炎症収束過程において、アラキドン酸代謝系から産生される特殊化プロ分解メディエーター（SPMs）が重要な役割を果たすことが明らかになっています。リポキシン（LX）、レゾルビン（Rv）、プロテクチン（PD）、マレシン（MaR）などがこれに該当し、好中球のアポトーシス誘導、マクロファージによる死細胞貪食促進、組織修復促進などの作用により、炎症の適切な終息を導きます。
また、エピゲノム制御の観点からも新たな知見が得られています。COX-2遺伝子の転写制御には、NFκBやAP-1などの転写因子に加え、ヒストン修飾やDNAメチル化などのエピゲノム機構が深く関与しています。これらの理解により、より精密な炎症制御を目指した治療戦略の開発が期待されています。
さらに、個体差医療の観点から、アラキドン酸代謝酵素の遺伝子多型と薬物応答性の関係も注目されています。COX-2やPGES（プロスタグランジンE合成酵素）の遺伝子多型により、NSAIDs効果や副作用に個人差があることが判明しており、将来的には遺伝子解析に基づく個別化治療の実現が期待されています。
このように、アラキドン酸プロスタグランジン系は単なる炎症メディエーターの枠を超え、組織恒常性維持、免疫制御、癌抑制など多面的な生理機能を担う重要な生体システムとして理解が深まっています。医療従事者として、この複雑で精巧な制御機構の理解は、効果的で安全な薬物療法の実践において不可欠な知識といえるでしょう。