レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）は、生体内の血圧を制御する重要な代謝系です。このシステムの起点となるのが腎臓から分泌されるレニンという酵素です。レニンは血圧低下や塩分不足などの刺激によって腎臓の傍糸球体細胞から分泌されます。
レニンが血中に放出されると、肝臓で合成された大型タンパク質であるアンジオテンシノーゲンに作用し、アンジオテンシンIというデカペプチド（10個のアミノ酸からなるペプチド）を生成します。アンジオテンシンIは比較的活性が低いですが、主に肺の血管内皮細胞膜に存在するアンジオテンシン変換酵素（ACE）によってアンジオテンシンIIへと変換されます。
アンジオテンシンIIは、RAAS系の主要なエフェクター分子として、以下の2つの重要な作用を持ちます。
このように、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系は血管収縮と体液量の増加という2つの異なるメカニズムを通じて血圧を上昇させる働きを持っています。
レニンの分泌は、血圧の恒常性維持に非常に重要な役割を果たしています。レニンの分泌を調節する主な因子としては、以下の3つが挙げられます。
これらの調節機構によって、レニンの分泌は血圧や体液量の変化に応じて厳密にコントロールされています。例えば、立ち上がったときの一時的な血圧低下は、即座にレニン分泌を促進し、RAASを活性化することで血圧の回復を助けます。
また、興味深いことに、レニン遺伝子の発現自体も血圧によるフィードバック制御を受けることが筑波大学の研究グループによって明らかにされました。高血圧状態ではレニン遺伝子の転写が抑制されるという遺伝子レベルでの制御機構が存在しており、これも血圧恒常性維持に寄与しています。
アンジオテンシンⅡは、血圧調節において中心的な役割を担うペプチドホルモンです。その主要な作用は血管収縮ですが、実際にはより複雑で多面的な生理作用を持っています。
アンジオテンシンⅡが血管平滑筋細胞に存在するAT1受容体に結合すると、細胞内のイノシトール三リン酸（IP3）とジアシルグリセロール（DAG）の産生が促進されます。IP3は細胞内カルシウムイオン濃度を上昇させ、これが血管平滑筋の収縮を引き起こします。この作用は特に細動脈で顕著であり、全身の末梢血管抵抗を増大させることで血圧を上昇させます。
しかし、アンジオテンシンⅡの作用は急性期の血管収縮だけではありません。長期的には以下のような作用によっても高血圧の発症・維持に関わっています。
これらの作用が複合的に働くことで、アンジオテンシンⅡは単なる急性の血圧調節因子ではなく、慢性高血圧の発症・維持に重要な役割を果たしていることが明らかになっています。
レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）を標的とした降圧薬には、主にレニン阻害薬、ACE阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）の3種類があります。これらはそれぞれRAASの異なるポイントで作用し、効果や副作用にも違いがあります。
【レニン阻害薬の作用機序】
レニン阻害薬（例：アリスキレン）は、RAAS cascade の最上流に位置するレニンを直接阻害することで作用します。レニンの活性部位に結合し、アンジオテンシノーゲンからアンジオテンシンⅠへの変換を阻害します。理論的には、RAASの最初のステップを阻害することで、下流のすべての作用を効果的に抑制できると考えられています。
【ACE阻害薬の作用機序】
ACE阻害薬（例：エナラプリル、リシノプリル）は、アンジオテンシン変換酵素（ACE）を阻害することで作用します。ACEはアンジオテンシンⅠをアンジオテンシンⅡに変換する酵素であり、これを阻害することでアンジオテンシンⅡの産生が減少し、血圧が低下します。しかし、ACE阻害薬にはACEを介さない代替経路（キマーゼなど）でのアンジオテンシンⅡ産生を阻害できないという限界があります。
【作用機序の違いによる臨床的意義】
両者の違いを表にまとめると以下のようになります。
| 特性 | レニン阻害薬 | ACE阻害薬 |
|---|---|---|
| 標的 | レニン | アンジオテンシン変換酵素 |
| RAAS系の阻害点 | 最上流 | 中間点 |
| ブラジキニンへの影響 | なし | 分解阻害（蓄積） |
| 代表的な副作用 | 下痢、頭痛 | 空咳、血管浮腫 |
| 反応性レニン上昇 | 抑制 | 促進 |
ACE阻害薬の特徴的な副作用である空咳は、ブラジキニンの蓄積によるものです。ACEはアンジオテンシンⅠの変換だけでなく、ブラジキニンの分解にも関与しており、ACE阻害薬によってブラジキニンが蓄積すると咳を誘発します。一方、レニン阻害薬はブラジキニン代謝には影響しないため、咳などの副作用は少ないとされています。
また、ACE阻害薬ではネガティブフィードバックによって反応性レニン分泌が増加しますが、レニン阻害薬ではレニン自体の活性を阻害するため、このような反応が理論上は抑制されます。
しかし、臨床的な有効性の観点では、長年の使用実績と多数の大規模臨床試験によってACE阻害薬の方が確立された地位を持っています。レニン阻害薬は比較的新しい薬剤であり、心血管イベント抑制などの長期的アウトカムに関するエビデンスはまだ発展途上です。
近年の研究により、ミネラルの一つであるマグネシウムとレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の間に興味深い関連性が明らかになってきました。特に、マグネシウムが日々の活動期における血圧上昇を抑制するメカニズムについて、大阪大学の研究グループによる新たな知見があります。
マグネシウムは生体内で2価の陽イオン（Mg²⁺）として存在し、300種類以上の酵素反応に関与する必須ミネラルです。疫学研究から、マグネシウム摂取量の不足が高血圧のリスク因子となることが示唆されていましたが、そのメカニズムは長らく不明でした。
大阪大学微生物病研究所の研究チームによる2021年の研究では、マグネシウムイオン（Mg²⁺）透過性チャネルであるTRPM6が腎臓の遠位尿細管で重要な役割を果たしていることが明らかにされました。TRPM6は遠位尿細管でマグネシウムの再吸収を担っていますが、興味深いことに、この遠位尿細管はレニンを分泌する傍糸球体細胞に隣接しています。
研究では、腎臓特異的なTRPM6遺伝子をノックアウトしたマウスを作成したところ、日々の活動期に見られる通常の血圧上昇が起こらなくなることが発見されました。その原因は、傍糸球体細胞からのレニン分泌が抑制されたためでした。さらに、高マグネシウム食を与えたマウスでもTRPM6の発現が低下し、同様に活動期の血圧上昇が見られなくなりました。
これらの結果は、マグネシウムが遠位尿細管と傍糸球体細胞の間の情報伝達に関与し、レニン分泌を調節している可能性を示唆しています。十分なマグネシウム摂取は、過剰なレニン分泌を抑制することで、活動期における急激な血圧上昇を緩和する効果があるかもしれません。
日本人の食事摂取基準（2020年版）では、成人男性で340mg/日、成人女性で270mg/日のマグネシウム摂取が推奨されていますが、現代の食生活では十分な量を摂取できていない人が多いとされています。マグネシウムを豊富に含む食品としては、ナッツ類、全粒穀物、緑葉野菜、豆類などがあります。
このように、マグネシウム摂取とレニン分泌の関係に着目することで、従来の降圧薬とは異なるアプローチでの高血圧管理の可能性が広がっています。特に、夜間高血圧や早朝高血圧など、活動期に関連した血圧変動の管理において、マグネシウムが新たな治療標的となる可能性があります。
アンジオテンシンIIと血管中膜肥厚に関する詳細な研究情報
厚生労働省によるアンジオテンシノーゲンと血圧調節の解説
筑波大学のレニン遺伝子と血圧制御に関する最新研究