ストレプトキナーゼウロキナーゼ違い効果機序臨床応用

ストレプトキナーゼとウロキナーゼの構造、作用機序、臨床効果の違いについて医療従事者向けに詳しく解説します。両薬剤の特徴と使い分けの基準をご存知ですか？
ウロキナーゼ

ストレプトキナーゼウロキナーゼ違い効果

血栓溶解薬の基本知識
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起源の違い

ストレプトキナーゼは細菌由来、ウロキナーゼは人体由来の酵素

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作用機序

プラスミノーゲン活性化によるフィブリン分解プロセス

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臨床応用

血栓性疾患治療における選択基準と効果の違い

ストレプトキナーゼ基本構造と起源

ストレプトキナーゼは、β溶血性連鎖球菌（主にGroup A、C、G Streptococcus）が産生する47kDaの単一鎖タンパク質です。1933年に溶連菌の産生物質として初めて発見され、現在では遺伝子組換え技術により大量生産されています。
参考）http://radiology-history.online/history-ir2.html

 

この酵素の最大の特徴は、人体には本来存在しない細菌由来の異種タンパク質である点です。分子構造上、3つの主要なドメイン（α、β、γドメイン）から構成され、各ドメインが協調してプラスミノーゲン活性化機能を発揮します。
参考）https://www.msdmanuals.com/ja-jp/professional/11-%E8%A1%80%E6%B6%B2%E5%AD%A6%E3%81%8A%E3%82%88%E3%81%B3%E8%85%AB%E7%98%8D%E5%AD%A6/%E6%AD%A2%E8%A1%80/%E6%AD%A2%E8%A1%80%E3%81%AE%E6%A6%82%E8%A6%81

 

構造的特徴

  • 分子量：約47,000ダルトン
  • アミノ酸残基数：414個
  • 等電点：pH 4.7
  • 熱安定性：比較的低い（60℃で失活）

ストレプトキナーゼの生化学的特性として、単独では酵素活性を持たず、プラスミノーゲンとの複合体形成により初めて活性化されるという独特な機序を有します。この特性は、後述するウロキナーゼとの大きな相違点の一つとなっています。

 

ウロキナーゼ分子構造と生理学的役割

ウロキナーゼは、人体の尿中や腎臓組織から抽出される内在性のプラスミノーゲンアクチベーターです。分子量約33,000～54,000ダルトンのセリンプロテアーゼであり、一本鎖型（single-chain urokinase, scu-PA）と二本鎖型（two-chain urokinase, tcu-PA）の2つの形態で存在します。
参考）https://kobe-kishida-clinic.com/respiratory-system/respiratory-medicine/urokinase/

 

人体内では、血管内皮細胞、線維芽細胞、単球、マクロファージなどの細胞から分泌され、生理的な線溶系の維持に重要な役割を果たしています。特に、排泄管（尿細管、乳管など）の内側を覆う上皮細胞から放出され、これらの導管における線溶の生理的アクチベーターとして機能します。
分子構造の詳細

  • 重鎖：253個のアミノ酸残基（N末端）
  • 軽鎖：159個のアミノ酸残基（C末端）
  • 活性中心：Ser195、His57、Asp102のカタリティック・トライアド
  • 結合ドメイン：エピデルマル成長因子（EGF）様ドメイン

ウロキナーゼ受容体（uPAR）との相互作用により、細胞表面での局所的なプラスミン生成が可能となり、より効率的な線溶活性を発揮します。この受容体結合機構は、ストレプトキナーゼには存在しない独自の機能です。
参考）https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11136413/

 

ストレプトキナーゼプラスミノーゲン活性化機序

ストレプトキナーゼの作用機序は、他の血栓溶解薬と比較して極めて特殊な特徴を有します。ストレプトキナーゼ単独では酵素活性を持たず、必ずプラスミノーゲンと1:1の化学量論的複合体を形成することで活性化されます。
参考）https://www.jstage.jst.go.jp/article/dds1986/4/4/4_4_270/_pdf/-char/ja

 

活性化プロセス

  1. 初期複合体形成：ストレプトキナーゼがプラスミノーゲンと結合し、SK-プラスミノーゲン複合体を形成
  2. コンフォメーション変化：複合体形成により、プラスミノーゲン分子の活性中心が露出
  3. 自己触媒反応：形成された複合体が他のプラスミノーゲン分子を活性化してプラスミンを生成
  4. 正のフィードバック：生成されたプラスミンがSK-プラスミノーゲン複合体をSK-プラスミン複合体に変換

この機序の重要な特徴は、α2-プラスミンインヒビター（α2-PI）による阻害を受けにくい点です。SK-プラスミン複合体は、遊離プラスミンと比較してα2-PIに対する感受性が低く、より長時間の線溶活性を維持できます。
しかし、溶連菌感染の既往により血中に抗ストレプトキナーゼ抗体が存在する場合、その効果が大幅に減弱する可能性があります。この抗原性は、臨床使用における重要な制限因子となっています。
参考）https://webview.isho.jp/journal/detail/abs/10.11477/mf.1402215922

 

ウロキナーゼ直接的プラスミン生成経路

ウロキナーゼは、ストレプトキナーゼとは根本的に異なる直接的な酵素活性を有します。セリンプロテアーゼとして、プラスミノーゲンのLys76-Lys77ペプチド結合を特異的に切断し、二本鎖のプラスミンを生成します。
一本鎖ウロキナーゼ（scu-PA）の特性

  • フィブリンに結合したプラスミノーゲンに対して高い親和性を示す
  • 遊離プラスミノーゲンの活性化能力は低い
  • プラスミンによる限定分解により二本鎖型に変換される

二本鎖ウロキナーゼ（tcu-PA）の特性

  • フィブリン結合性・非結合性プラスミノーゲンの両方を活性化
  • より強力な線溶活性を示す
  • α2-プラスミンインヒビターによる阻害を受けやすい

ウロキナーゼの作用は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）と類似していますが、フィブリン特異性においてtPAよりも劣ります。しかし、血栓内部への浸透性に優れ、陳旧性血栓に対してもある程度の効果を示すという利点があります。

ストレプトキナーゼ臨床効果と副作用プロファイル

ストレプトキナーゼは、1970年代から末梢血管および冠動脈血栓症の治療に使用されてきた歴史があります。しかし、その異種タンパク質としての性質により、特有の副作用プロファイルを有します。
治療効果

  • 急性心筋梗塞：発症6時間以内の投与で再灌流率60-80%
  • 深部静脈血栓症：完全溶解率40-60%
  • 肺塞栓症：血行動態改善率70-90%

主要な副作用と問題点

  1. アレルギー反応：溶連菌感染既往による抗体産生で重篤な過敏反応のリスク
  2. 発熱反応：投与患者の20-30%で38℃以上の発熱が出現
  3. 低血圧：血管拡張作用により一過性の血圧低下
  4. 出血合併症：全身性の線溶亢進による出血リスク

投与制限

  • 過去5年以内の溶連菌感染既往のある患者では原則禁忌
  • 再投与は抗体価の上昇により効果減弱のため推奨されない
  • 投与前の抗ストレプトキナーゼ抗体価測定が望ましい

近年では、これらの問題により欧米での使用頻度は大幅に減少し、より安全性の高い薬剤への移行が進んでいます。

ウロキナーゼ安全性プロファイルと臨床優位性

ウロキナーゼは人体由来のタンパク質であるため、ストレプトキナーゼと比較して格段に優れた安全性プロファイルを示します。抗原性がないことから、アレルギー反応や発熱反応のリスクが極めて低く、反復投与も可能です。
安全性の特徴

  • 抗原性：なし（人体由来のため）
  • 発熱反応：稀（0.5%未満）
  • アレルギー反応：報告例極少
  • 反復投与：可能（抗体産生なし）

臨床効果

副作用プロファイル
主な副作用は出血合併症に限定され、発現頻度は2.5%程度と報告されています。具体的には、消化管出血（0.8%）、嘔気（1.7%）などが挙げられますが、いずれも軽度で可逆的な症状です。
参考）https://www.kegg.jp/medicus-bin/japic_med?japic_code=00054202

 

投与量と効果の関係
低用量投与（60,000単位/日、7日間）でも急性期脳血栓症患者の臨床症候改善に有効であることが示されており、副作用リスクを最小限に抑えた治療戦略が可能です。
特殊な適応