アバタセプトの作用機序とCTLA4の関係を解説

アバタセプトの作用機序とCTLA4の役割を徹底解説

アバタセプトの作用機序は「T細胞を抑える薬」の一言では終わらない深さがあります。

アバタセプトとCTLA4-Igの構造：融合タンパク質の設計思想

アバタセプト（商品名オレンシア®）は、ヒトCTLA-4（細胞傷害性Tリンパ球抗原4）の細胞外ドメインと、ヒトIgG1抗体のFc領域を遺伝子組換えで結合させた可溶性融合タンパク質です。国内では2010年に点滴静注製剤、2013年に皮下注製剤が承認されており、関節リウマチ（RA）治療の生物学的製剤として広く使われています。

この構造設計には明確な意図があります。CTLA-4部分が抗原提示細胞（APC）上のCD80/CD86に高い親和性で結合し、IgG1 Fc部分が薬剤の血中半減期を延長させる役割を担います。つまり「どこに結合するか」と「どれだけ長く体内に留まるか」の2点を同時に最適化した設計です。

天然のCTLA-4はT細胞上に発現する抑制性共受容体であり、CD80/CD86に対する結合親和性はCD28の10倍以上と報告されています。アバタセプトはこの性質を利用して、競合的かつ効率的にCD28との結合を阻害します。これが基本となる構造です。

参考：オレンシア®公式サイト（ブリストル・マイヤーズ スクイブ）による作用機序の説明

オレンシア®の作用機序 | orencia.jp

アバタセプトのCTLA4を使ったT細胞共刺激阻害の仕組み

T細胞が活性化するには「2つのシグナル」が必要です。これが免疫学の基本であり、アバタセプトの作用点を理解する鍵となります。

第1シグナルは、APCが提示する抗原ペプチドとT細胞受容体（TCR）の結合です。第2シグナル（共刺激シグナル）は、APC上のCD80/CD86とT細胞上のCD28の結合によって生じます。この第2シグナルが入って初めて、T細胞は十分に活性化してIL-2やTNFαなどの炎症性サイトカインを産生します。

つまり第2シグナルが核心です。

アバタセプト（CTLA4-Ig）は、APC上のCD80/CD86に先回りして結合し、CD28との相互作用を物理的に遮断します。これにより、T細胞は「第1シグナルは受け取ったが、第2シグナルが来ない」という不完全活性化状態、いわゆるアネルギー（免疫不応答状態）に誘導されます。アネルギー状態のT細胞は増殖せず、サイトカインも産生しません。

関節リウマチでは、自己抗原に対してこの共刺激シグナルが過剰に入り続けることが炎症持続の主因の一つです。アバタセプトはその「過剰な起動スイッチ」を上流でブロックします。TNFαやIL-6といった炎症性サイトカインを直接中和する他の生物学的製剤とは、作用点が根本的に異なります。上流から抑えるという発想です。

また、制御性T細胞（Treg）にはCTLA-4が恒常的に発現しており、RA患者ではその発現量が低下していることも知られています。アバタセプトによるCD80/CD86への結合は、APC側のIDO（インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ）経路を活性化し、T細胞増殖を抑制するという間接的な経路も示唆されています。こうした多様な経路が存在する可能性があります。

参考：日本リウマチ学会「関節リウマチ（RA）に対するアバタセプト使用の手引き（2024年7月7日改訂版）」

アバタセプト使用の手引き（2024年改訂版） | 日本リウマチ学会

アバタセプトのCTLA4経路を超えた破骨細胞への直接作用

ここが、多くの医療従事者がまだ十分に認識していない重要なポイントです。

アバタセプトは「T細胞の共刺激を抑える薬」として認識されることがほとんどです。しかし近年の研究では、CD80/CD86を発現するさまざまな細胞に直接作用する可能性が示唆されています。とくに注目されているのが破骨前駆細胞への直接作用です。

破骨前駆細胞もCD80/CD86を発現しており、アバタセプトがこれに結合するとIDO経路が誘導され、キヌレニン産生増強によるアポトーシスを介して破骨細胞への分化・増殖を直接抑制することが、マウスを用いた実験系で示されています（Bozec et al., Sci Transl Med, 2014）。また、東京大学での研究では、CTLA4-IgがFcRγ依存的に細胞内カルシウムオシレーション（Ca²⁺振動）に干渉し、NFATc1の発現を抑制することで破骨細胞分化を抑制するという別経路も確認されています。

これは臨床的に重要な意味を持ちます。なぜなら、アバタセプトが骨破壊抑制効果を発揮するのは、T細胞抑制→サイトカイン低下→RANKL産生低下→破骨細胞抑制という間接経路だけでなく、破骨前駆細胞への直接的な作用も並行して寄与している可能性があるからです。2020年に追加承認された「関節の構造的損傷の防止」という効能・効果は、この多面的な機序と整合します。

間接と直接、両方から骨を守る薬である可能性があります。

この「T細胞を介さない直接的な骨保護作用」は、TNF阻害薬やIL-6阻害薬とは異なる骨保護のメカニズムとして研究者の関心を集めており、今後さらなるエビデンスの蓄積が期待されています。

アバタセプトとCTLA4の関係：抗CCP抗体陽性例で有効性が高い根拠

「抗CCP抗体陽性患者にはアバタセプトが効きやすい」という臨床的な経験則は、今や複数のエビデンスによって裏付けられています。

抗CCP抗体（ACPA：抗シトルリン化タンパク質抗体）は、RA患者の約70〜80%で陽性となり、特異度は96%前後と非常に高い診断マーカーです。さらに、ACPA陽性例では骨破壊の進行が速く、より積極的な治療が必要なケースが多いとされています。

ではなぜアバタセプトがACPA陽性例に効くのでしょうか？

ACPA産生には、T細胞からB細胞への共刺激シグナルが深く関与しています。シトルリン化自己抗原に対するCD4陽性T細胞がAPCからの共刺激を受けてB細胞を助け、ACPA産生B細胞が誘導される流れです。アバタセプトはその上流のT細胞共刺激をブロックするため、ACPA産生を駆動する免疫応答そのものに介入できます。作用機序とACPA陽性RAの病態がよく一致するわけです。

フランスのORA（Orencia and Rheumatoid Arthritis）レジストリの解析では、ACPA陽性患者はEULARレスポンダー率が陰性患者に比べて有意に高く（75.8% vs 66.3%、p=0.02）、RF陽性例でも同様の傾向が示されています。AVERT試験では、アバタセプト＋MTX群でACPA IgG抗体価が2年間にわたって低下し、2年後にはベースラインより30%の低下を示しました。アダリムマブでは1年後にはベースライン値に戻ったのと対照的な結果です。

これは使えそうな情報です。

ただし、ACPA産生を完全に消失させることは難しく、アバタセプト単独ではこの効果が弱まることも示されています。MTXとの併用による免疫調節の相乗効果が重要であるという点は、臨床上押さえておきたいポイントです。

参考：T細胞活性化阻害薬Abataceptの最新エビデンス（京都府立医科大学、川人豊先生、臨床リウマチ2015）

アバタセプトのCTLA4機序を踏まえた安全性と実臨床での選択根拠（独自視点）

作用機序を正確に理解することは、薬剤選択の根拠づくりに直結します。

アバタセプトがT細胞共刺激という「上流」を抑えることは、安全性プロファイルにも独自の特徴をもたらします。TNFαを直接ブロックするTNF阻害薬は、細菌・抗酸菌に対する宿主防御の重要部分を抑制するため、結核再活性化リスクが特に問題になります。一方、アバタセプトはその作用がT細胞共刺激の遮断であるため、感染防御の全体的な抑制という点では相対的に穏やかとされています。

実際、国内の全例市販後調査（3,985例）において、重篤な感染症の発生率は1.0%と報告されており、ACRの2015ガイドラインでは「重篤な感染症ではTNF阻害薬より安全性が高い」と明記されています。日本リアルワールドのデータでも、帯状疱疹リスクはJAK阻害薬＞IL-6阻害薬＞TNF阻害薬≒アバタセプトの順と報告されており、アバタセプトの相対的な感染リスクの低さが示されています。

高齢者、慢性肺疾患（間質性肺炎・COPDなど）合併例、過去に重篤な感染症歴のある患者、B細胞リンパ腫の既往がある症例などでは、アバタセプトが優先的に検討される場面が増えています。厳しいところですが、それだけ治療選択が難しいケースが多いということです。

周術期管理においても特徴的な点があります。日本リウマチ学会の手引きでは、整形外科手術前の休薬が推奨されており、皮下注製剤（週1回）は投与間隔分、点滴製剤（4週ごと）は1投与間隔の休薬を目安とします。術後は創傷がほぼ治癒し感染がないことを確認後に再開するのが原則です。

RA治療において、アバタセプトを「TNFが効かなかった時の次の手」と位置づける旧来の認識は変わりつつあります。EULAR 2022リコメンデーションでは、MTX抵抗例に対してTNF阻害薬・IL-6阻害薬・T細胞共刺激阻害薬（アバタセプト）が同列に並んでいます。とくにACPA陽性・RF陽性という「セロポジティブRA」では、アバタセプトを第一の生物学的製剤として選択する積極的な根拠があります。これが原則です。

発症前の高リスク者（関節炎はまだないがACPA陽性で関節痛あり）に対して、アバタセプトによる発症予防を検討するAPIRRA試験・APIPPRA試験の結果も2024年に報告されており、「治療薬」から「予防薬」へと応用範囲が広がりつつある薬剤です。APIPPRA試験では1年間の投与でRA発症率が25%（プラセボ37%）と、有意な抑制傾向が示されています。

参考：関節リウマチの抗CCP抗体とアバタセプト（オレンシア®）の解説（豊田土橋リウマチクリニック）

関節リウマチの抗CCP抗体とアバタセプト | rheumatology.co.jp

参考：日本リウマチ学会「アバタセプト使用の手引き（2024年改訂版）」収録の安全性管理フローチャートと参考文献リスト

アバタセプト使用の手引き（2024年） | 日本リウマチ学会